Bezpečnost, snášenlivost a účinnost KD01 u cervikálních malignit

Kritéria zahrnutí:

• Fáze Ia ČÁST 1 (Monoterapeutická fáze Eskalace dávky): Účastníci s gynekologickými malignitami, u kterých selhala systémová léčba: histologicky nebo cytologicky potvrzené gynekologické malignity, které progredovaly po všech standardních léčbách a pro které nejsou dostupné žádné účinné léčebné možnosti nebo pro které v současné době existuje žádná standardní léčba.
• Fáze Ib ČÁST 2 (Fáze rozšíření dávky monoterapie): Účastníci s histologicky nebo cytologicky potvrzeným spinocelulárním karcinomem děložního čípku/adenokarcinomem/adeno-skvamózním karcinomem; FIGO-2018 staging: IB1-IB2, IIA1; žádná předchozí chirurgická, chemoterapeutická nebo souběžná chemoradioterapeutická léčba; musí před zařazením poskytnout alespoň 5 vzorků nádorové tkáně nebo podstoupit biopsii.
• Fáze Ia ČÁST 3 (Fáze eskalace dávek kombinované terapie): Účastníci s histologicky nebo cytologicky potvrzenými cervikálními malignitami jakéhokoli patologického typu; FIGO-2018 inscenace: IB3, IIA2-IVA.
• Fáze Ib ČÁST 4 (Fáze rozšíření dávky kombinované terapie): Účastníci s histologicky nebo cytologicky potvrzeným spinocelulárním karcinomem děložního čípku/adenokarcinomem/adeno-skvamózním karcinomem; Staging FIGO-2018: III-IVA, dosud neléčení pacienti.
• Účastníci musí mít injekční lézi, kterou zkoušející považuje za přijatelnou pro injekční léčbu KD01.
• Věk od 18 do 75 let (včetně).
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
• Očekávané přežití ≥3 měsíce.
• Žádná významná orgánová dysfunkce, včetně, ale bez omezení, hematopoetické, srdeční, plicní, jaterní nebo renální funkce.
• Hematologický systém (bez krevní transfuze nebo léčby hematopoetickým růstovým faktorem do 14 dnů):
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
• Počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 10^9/l
• Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l
• Funkce jater:
• Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
• alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo hepatocelulárním karcinomem
• aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami nebo hepatocelulárním karcinomem
• Funkce ledvin:
• Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN
• Clearance kreatininu (Ccr) (pouze pokud Cr > 1,5 × ULN) > 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Koagulační funkce:
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN
• U účastnic bez menopauzy je nutný negativní krevní těhotenský test během období screeningu; účastníci musí souhlasit s používáním spolehlivých metod antikoncepce (bariérové ​​metody nebo abstinence) se svými partnery během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
• Účastníci musí před účastí poskytnout informovaný souhlas se studií a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Závažná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení na: a) Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou klinicky významné ventrikulární arytmie nebo atrioventrikulární blok druhého až třetího stupně; b) QTcF ≥ 460 ms, jak je určeno 12svodovým elektrokardiogramem v klidu; c) Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární příhody 3. nebo vyššího stupně vyskytující se během 6 měsíců před prvním podáním; d) funkční klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) ≥ II nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo jiné strukturální srdeční choroby považované zkoušejícím za vysoce rizikové; e) Klinicky nekontrolovaná hypertenze.
• Injekční léze lokalizované v blízkosti hlavních krevních cév.
• Přítomnost klinicky významného výpotku z serózní dutiny vyžadující klinickou intervenci během 4 týdnů před informovaným souhlasem.
• Anamnéza autoimunitních onemocnění, nedostatků imunitního systému nebo pacientů, kteří podstoupili transplantaci orgánů.
• Přítomnost aktivních infekcí nebo vyžadující systémovou protiinfekční léčbu (profylaktická protiinfekční léčba podle standardní praxe instituce klinického hodnocení je vyňata) nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během období screeningu.
• Pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab), pozitivní na protilátky proti syfilis; aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA > 500 IU/ml nebo nad spodní hranicí instituce klinického hodnocení [pouze pokud je spodní hranice nad 500 IU/ml]); aktivní hepatitida C (pacienti s pozitivními HCV protilátkami, ale HCV-RNA pod spodní hranicí instituce klinického hodnocení jsou povoleni za předpokladu, že dostávají preventivní antivirovou léčbu jinou než interferony).
• Nekontrolované záchvaty, poruchy centrálního nervového systému nebo psychiatrické stavy vedoucí ke zhoršení kognitivních funkcí.
• Nežádoucí reakce z předchozích protinádorových léčeb, které se nezlepšily na stupeň závažnosti ≤ 1 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5.0), s výjimkou toxicit, jako je alopecie, která podle zkoušejícího nepředstavuje žádné bezpečnostní riziko.
• V současné době vyžadující antivirovou léčbu nebo užívající antivirové léky během 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku.
• obdrželi nitrosomočovinu nebo mitomycin C během 6 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku; perorální fluorouracil nebo léčiva cílená na malé molekuly během 2 týdnů před nebo během 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší); tradiční čínská medicína s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů předem; jakékoli jiné protinádorové léčby, jako je chemoterapie, radioterapie, biologická terapie, endokrinní terapie nebo imunoterapie během 4 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku.
• Přijaté systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávky podobných léků) nebo jiná imunosupresivní léčba během 14 dnů před prvním podáním hodnoceného léku; výjimky zahrnují lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidní léčbu; krátkodobé užívání kortikosteroidů k ​​profylaktické léčbě (např. k prevenci alergií na kontrastní látky).
• Předchozí léčba onkolytickými viry nebo bakteriemi.
• Očkování do 28 dnů před prvním podáním hodnoceného léku.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Těžké alergie nebo alergická konstituce v anamnéze.
• Jakékoli další podmínky, které zkoušející nepovažuje za vhodné.