En fas II-studie som utvärderar Glofitamab i kombination med Venetoclax Plus Zanubrutinib eller Venetoclax enbart hos patienter med obehandlade eller återfallande/refraktära högriskmantelcellslymfom (GLOASIS)

Inklusionskriterier:

I kohort A måste ämnet uppfylla följande inklusionskriterier:

1. Personen måste vara primär refraktär eller pågår inom 24 månader från start av förstahandsbehandling (POD24 definieras som tiden mellan D1C1 för den första behandlingslinjen och ICF-signaturen)) (inklusive en anti-CD20 kombinerad med kemoterapi). Försöksperson som tidigare exponerats för BTK-hämmare vid första raden är berättigad. Försöksperson som misslyckas med CAR-T-cellens första linje är berättigad.

2. Primära refraktära försökspersoner (dvs. med en progressiv sjukdom) för kombinationen BTKi och Venetoclax kommer inte att vara berättigade.

   I kohort B måste ämnet uppfylla följande inklusionskriterium:

3. Patienten måste vara R/R MCL och refraktär eller progressiv till en BTK-hämmare som ges i en tidigare behandlingslinje (antalet behandlingslinjer är inte begränsat). Vid första progression måste tiden från diagnos (definierad som D1C1 i den första behandlingslinjen) till inkludering (definierad som datum för ICF-signatur) vara längre än 24 månader.

4. Personer som tidigare exponerats för Bcl-2-terapi och/eller skov efter CAR-T-cellterapi är berättigad, förutom om de uppvisar en progressiv sjukdom under kombinationen BTKi och Venetoclax.

   I kohort C måste ämnet uppfylla följande inklusionskriterier:

5. Person som inte tidigare har behandlats för mantelcellslymfom.

6. Person med hög risk för återfall med minst två av följande riskfaktorer:

   1. TP53-mutation, del17p eller p53-uttryck (IHC) > 50 %,
   2. blastoid variant,
   3. komplex karyotyp,
   4. c-myc omarrangemang (FISH),
   5. Ki67≥30 %,
   6. hög MIPI-poäng, (eller MIPI förenklat)
   7. hög MIPI-kombinerad poäng ((dvs hög MIPI poäng + Ki67≥30%): detta kriterium ensamt är tillräckligt.

   Försöksperson måste uppfylla alla följande ytterligare kriterier för att bli registrerad i studien för kohort A, B och C:

7. Försökspersonen är ≥ 18 år och < 80 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
8. Försökspersonen förstod och frivilligt undertecknade och daterade ett informerat samtycke innan några studiespecifika bedömningar/procedurer genomförs.
9. Person med histologiskt bevisat mantelcellslymfom (senaste WHO-klassificeringen). Diagnosen måste bekräftas genom fenotypiskt uttryck av CD5, CD20 och cyklin D1 eller t(11;14)-translokationen. Diagnostisk vävnad bör finnas tillgänglig för central patologigranskning och kompletterande molekylära studier.
10. Bidimensionellt mätbar sjukdom definierad av minst en enskild nod eller tumörskada ≥ 1,5 cm bedömd med datortomografi, eller en tvådimensionellt mätbar (≥1 cm) extranodal lesion, mätt på datortomografi och/eller klinisk undersökning.
11. Steg II-IV sjukdom,
12. ECOG-prestandastatus på 0, 1, 2.
13. Förväntad livslängd på mer än 3 månader.
14. Tillräcklig njurfunktion som visas genom ett kreatininclearance > 30 ml/min; beräknas med Cockcroft Gault-formeln eller MDRD-formeln.

15. Adekvat leverfunktion per lokalt laboratoriereferensintervall enligt följande (såvida det inte beror på lymfominblandning):

    1. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5x övre normalgräns (ULN)
    2. Bilirubin < 1,5 x ULN (såvida inte bilirubinhöjningen beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung. i vilket fall bör total bilirubin vara < 3 x ULN).
16. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) (se avsnitt 14.7 för mer information) måste ha negativa resultat för ett mycket effektivt urin-/serumgraviditetstest 10-14 dagar före dag 1 i cykel 1 och inom 24 timmar före dag 1 cykel 1 före att påbörja studiebehandling och samtycka till att avstå från att bli gravid eller amma under studiedeltagandet och till minst 18 månader efter C1 med Obinutuzumab, eller 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), eller 2 månader efter den sista dosen av Glofitamab , eller eller 1 månad efter den sista dosen av Zanubrutinib (om tillämpligt), eller 30 dagar efter den sista dosen av Venetoclax, beroende på vilket som är längst. WOCBP går med på att förbli abstinent (från heterosexuellt samlag) eller använda två preventivmetoder, och att avstå från att donera ägg, under behandlingsperioden och i minst 18 månader efter den sista dosen av Obinutuzumab, 3 månader efter den sista dosen av tocilizumab ( om tillämpligt), 2 månader efter den sista dosen av Glofitamab, 1 månad efter den sista dosen av Zanubrutinib (om tillämpligt) och 30 dagar efter den sista dosen av Venetoclax (se avsnitt 14.6).
17. Män med reproduktionspotential (se avsnitt 14.6 för mer information) samtycker till att förbli avhållsamma (från heterosexuellt samlag) eller använda effektiva preventivmetoder med en icke-gravid kvinnlig partner i fertil ålder eller en gravid kvinnlig partner och att avstå från att donera spermier , under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av Obinutuzumab, 2 månader efter den sista dosen av Glofitamab, 2 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), 30 dagar efter den sista dosen av Venetoclax, 1 vecka efter den sista dosen av Zanubrutinib (om tillämpligt).

18. Tillräcklig benmärgsfunktion enligt definitionen av:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3, förutom för patienter med benmärgspåverkan där ANC måste vara ≥ 500/mm3.
    2. Trombocyter ≥ 75 000/mm3, förutom för patienter med benmärgspåverkan där trombocytantalet måste vara ≥ 50 000/mm3.
19. Ämne som omfattas av alla sociala trygghetssystem (Frankrike).
20. Ämne som förstår och talar ett av landets officiella språk om inte lokala bestämmelser tillåter oberoende översättare.
21. Person med SARS-COV2-vaccinationsstatus i linje med lokala nationella riktlinjer/rekommendationer (COSV, ANRS MIE).
22. Försökspersonen måste vara villig och kunna följa protokollet pålagd sjukhusvistelse vid administrering av de två första doserna av Glofitamab. Försökspersonen måste också vara villig att följa alla studierelaterade procedurer.

23. Biverkningar från tidigare anticancerterapi måste ha försvunnit till grad ≤ 1 (hematologiska toxiciteter undantagna)

    -

Uteslutningskriterier:

Försöksperson som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från registrering i studiestudien för kohort A, B och C:

1. Bevisat eller tidigare känt CD20-negativ status på FFPE IHC vid tidpunkten för MCL-återfall eller diagnos.
2. För försökspersoner i kohort A och B: tidigare refraktär mot behandling med BTK-hämmare och Bcl-2-terapikombination.
3. All tidigare terapi med en bispecifik antikropp riktad mot CD3 och CD20.
4. Aktuell eller tidigare historia av centrala nervsystemet eller meningeal involvering av lymfom.
5. Användning av någon standard eller experimentell läkemedelsbehandling mot cancer inklusive biologiska medel (t.ex. monoklonala antikroppar inom 30 dagar efter starten (dag 1) av studiebehandlingen, förutom BTKi för försökspersoner som ingår i kohort B, som kan följas fram till C1D1 och med undantag för topikal behandling eller hormonbehandling om kriterium 33 respekteras. Kortikosteroidbehandling <25 mg/dag prednison eller motsvarande tillåts inom 2 veckor före infusion av Obinutuzumab.
6. LVEF < 50 % bestämt med ekokardiografi eller isotopmetod.
7. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade, instabila eller symtomatiska arytmier, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass III (måttlig) eller klass IV (allvarlig) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association funktionell klassificering eller objektiv bedömning Klass C eller D hjärtsjukdom. Pulskorrigerat QT-intervall > 480 millisekunder baserat på Fridericias formel.; Historik av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats; Okontrollerad hypertoni som indikeras av minst 2 på varandra följande blodtrycksmätningar, vid screening, som visar systoliskt blodtryck > 170 mmHg och diastoliskt blodtryck > 105 mmHg och/eller okontrollerat hypertoni med systoliskt blodtryck > 140 mmHg trots en väl genomförd hypertensiv behandling under kl. minst 6 månader
8. Hemoglobinnivå < 8g/dL; Absolut neutrofilantal <1 G/L (<0,5 G/L om relaterat till lymfom); Trombocyter < 75 G/L (< 50 G/L om relaterat till lymfom),
9. Stor operation inom 28 dagar före screening.
10. Kräv användning av antikoagulering av warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon)
11. Kräver behandling med en måttlig eller stark CYP3A-hämmare eller inducerare.
12. Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter registrering (förutom covid-vaccin) eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien.
13. Känd överkänslighet mot aktiva substanser eller mot något hjälpämne. Eller kontraindikation för någon studiebehandling.
14. Känd allergi mot alla xantinoxidashämmare eller rasburikas.
15. Tidigare dokumenterad G6DP-brist.
16. Allvarliga tidigare reaktioner på anti-CD20 monoklonala antikroppar eller tidigare signifikant toxicitet (annat än trombocytopeni) med Bcl-2-hämmare.
17. Tidigare behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor), inom 2 veckor eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före första dosen av studien behandling.
18. Kan inte svälja kapslar eller sjukdom som signifikant påverkar gastrointestinal funktion såsom malabsorptionssyndrom, resektion av mage eller tunntarm, bariatriska operationer, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
19. Anamnes med allvarlig blödningsstörning såsom hemofili A, hemofili B, von Willebrands sjukdom eller spontan blödning som kräver blodtransfusion eller annan medicinsk intervention.
20. Aktuell eller historia av CNS-sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit, neurodegenerativ sjukdom: eller intrakraniell blödning: Personer med en historia av stroke eller intrakraniell blödning som inte har upplevt en stroke eller övergående ischemisk attack eller intrakraniell blödning under de senaste 2 åren och har inga kvarvarande neurologiska brister, enligt bedömningen av utredaren, är tillåtna.
21. Känd aktiv bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering eller någon större infektionsepisod (som utvärderats av utredaren) inom 4 veckor före den första studiebehandlingen.
22. Känt humant immunbristvirus (HIV), för försökspersoner med okänd HIV-status, kommer HIV-testning att utföras vid screening om så krävs enligt lokala bestämmelser.
23. Positiva testresultat för antikropp mot hepatit C-virus (HCV): Försökspersoner som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA.
24. Positiva testresultat för hepatit B-virus (HBV)-infektion (definierad som positiv HbsAg-serologi) Försökspersoner med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HbsAg och positiv HbcAb) kan inkluderas om HBV-DNA inte går att upptäcka, förutsatt att de är villiga att genomgå DNA-testning på dag 1 i varje cykel och var tredje månad i minst 12 månader efter den sista cykeln av studiebehandling och lämplig antiviral terapi.
25. Positivt SARS-CoV-2-test inom 7 dagar före inskrivning. Snabba antigentestresultat är också acceptabelt.
26. Dokumenterad SARS-CoV-2-infektion inom 6 månader efter första studiebehandlingen (cykel 1 dag 1): Försökspersoner kan vara berättigade om de inte har några ihållande andningssymtom, inga tecken på lunginfiltrat på bröst-CT och har en negativ PCR under den första 30 dagar före första studiebehandlingen (cykel 1 dag 1)
27. Misstänkt eller latent tuberkulos (bekräftad med positiv interferon-γ-frisättningsanalys)
28. Känd eller misstänkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion eller bevis på positiv HTLV1-serologi.
29. Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av studiebehandlingar eller sätta studieresultaten i onödig risk.
30. Tidigare allogen SCT är tillåten om ingen aktiv GVHD och ingen aktiv immunsuppressiv behandling (ska diskuteras med medicinsk monitor).

31. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver behandling:

    1. Försökspersoner med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
    2. Försökspersoner med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.
    3. Patienter med autoimmun hepatit i anamnesen, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatos, Sjögrens syndrom, multipel skleros eller glomerulonefrit kommer att uteslutas.
    4. Patienter med en historia av immun trombocytopen purpura, autoimmun hemolytisk anemi, Guillain-Barrés syndrom, myasthenia gravis, myosit reumatoid artrit, vaskulit eller andra autoimmuna sjukdomar kommer att exkluderas om de inte har behövt systemisk behandling under de senaste 12 månaderna.
32. Person med anamnes på bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

33. Aktiv malignitet annan än den som behandlats i denna forskning. Tidigare maligniteter i anamnesen om inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 2 år. Emellertid är ämnen med följande historia/samverkande villkor tillåtna:

    1. Basal- eller skivepitelcancer i huden
    2. Karcinom in situ i livmoderhalsen
    3. Karcinom in situ i bröstet
    4. Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b) med användning av tumör, noder, metastaser [TNM] kliniskt stadiesystem.
34. Gravid, planerar att bli gravid eller ammar WOCBP.
35. Alla betydande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som sannolikt kan störa deltagandet eller förståelsen av studiekraven (enligt utredarens beslut).
36. Allvarlig eller försvagande lungsjukdom, historia av interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller okontrollerade lungsjukdomar, inklusive men inte begränsat till lungfibros och akuta lungsjukdomar.
37. Känd eller misstänkt historia av HLH om det inte är relaterat till lymfom.
38. Kliniskt signifikant historia av cirros leversjukdom, pågående läkemedelsinducerad leverskada, alkoholisk leversjukdom, alkoholfri steatohepatit, primär biliär cirros, pågående extrahepatisk obstruktion orsakad av kolelitiasis, levercirros eller portalhypertoni.
39. INR eller PT > 1,5 x ULN, eller Snabbprocent < 70 % (om snabbprocentsats används i stället för tidsbaserade enheter för rapportering av PT), i frånvaro av terapeutisk antikoagulering.
40. aPTT >1,5 x ULN i frånvaro av terapeutisk antikoagulering eller lupus antikoagulant.
41. Tidigare solid organtransplantation.
42. Person som berövats sin frihet genom ett rättsligt eller administrativt beslut.
43. Person inlagd på sjukhus utan samtycke.
44. Vuxen person under rättsskydd.

OBS: för 42, 43, 44 om det finns en individuell förmån för sådana ämnen måste en etisk kommitté informeras från fall till fall.

-