Uno studio di fase II che valuta glofitamab in combinazione con Venetoclax più Zanubrutinib o Venetoclax da solo in soggetti con linfoma mantellare ad alto rischio non trattato o recidivato/refrattario (GLOASIS)

Criteri di inclusione:

Nella coorte A, il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

1. Il soggetto deve essere refrattario primario o in progressione entro 24 mesi dall'inizio del trattamento di prima linea (POD24 definito come tempo tra D1C1 della prima linea di trattamento e firma ICF)) (incluso un anti-CD20 combinato con chemioterapia). Sono idonei i soggetti precedentemente esposti all'inibitore della BTK in prima linea. Il soggetto con fallimento della prima linea delle cellule CAR-T è idoneo.

2. Non saranno eleggibili i soggetti refrattari primari (cioè con malattia progressiva) alla combinazione BTKi e Venetoclax.

   Nella coorte B, il soggetto deve soddisfare il seguente criterio di inclusione:

3. Il soggetto deve essere MCL R/R e refrattario o progressivo a un inibitore di BTK somministrato in una precedente linea di trattamento (il numero di linee di trattamento non è limitato). In caso di prima progressione, il tempo dalla diagnosi (definita come D1C1 della prima linea di trattamento) all'inclusione (definita come data della firma dell'ICF) deve essere superiore a 24 mesi.

4. Sono idonei i soggetti precedentemente esposti alla terapia con Bcl-2 e/o con recidiva post terapia con cellule CAR-T, a meno che non abbiano presentato una malattia progressiva con la combinazione BTKi e Venetoclax.

   Nella coorte C, il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

5. Soggetto non precedentemente trattato per linfoma a cellule mantellari.

6. Soggetto ad alto rischio di recidiva che presenti almeno due dei seguenti fattori di rischio:

   1. Mutazione TP53, del17p o espressione p53 (IHC) > 50%,
   2. variante blastoide,
   3. cariotipo complesso,
   4. riarrangiamento c-myc (FISH),
   5. Ki67≥30%,
   6. punteggio MIPI elevato (o MIPI semplificato)
   7. punteggio MIPI combinato elevato ((ovvero punteggio MIPI elevato + Ki67≥30%): questo criterio da solo è sufficiente.

   Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri aggiuntivi per essere arruolato nello studio per le coorti A, B e C:

7. Il soggetto ha ≥ 18 anni e < 80 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
8. Il soggetto ha compreso, firmato e datato volontariamente un consenso informato prima che venisse condotta qualsiasi valutazione/procedura specifica per lo studio.
9. Soggetto con linfoma mantellare istologicamente dimostrato (ultima classificazione OMS). La diagnosi deve essere confermata dall'espressione fenotipica di CD5, CD20 e ciclina D1 o dalla traslocazione t(11;14). Il tessuto diagnostico dovrebbe essere disponibile per la revisione patologica centrale e gli studi molecolari ausiliari.
10. Malattia bidimensionalmente misurabile definita da almeno un singolo nodo o lesione tumorale ≥ 1,5 cm valutata mediante TC, o una lesione extranodale misurabile bidimensionalmente (≥ 1 cm), misurata con TC e/o esame clinico.
11. Malattia di stadio II-IV,
12. Stato della prestazione ECOG pari a 0, 1, 2.
13. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
14. Funzionalità renale adeguata dimostrata da una clearance della creatinina > 30 ml/min; calcolato con la formula di Cockcroft Gault o la formula MDRD.

15. Funzionalità epatica adeguata secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio locale come segue (a meno che non sia dovuta al coinvolgimento di un linfoma):

    1. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    2. Bilirubina < 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica, nel qual caso la bilirubina totale deve essere < 3 x ULN).
16. Le donne in età fertile (WOCBP) (fare riferimento alla sezione 14.7 per maggiori dettagli) devono avere risultati negativi per il test di gravidanza su urina/siero altamente efficace 10-14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 ed entro 24 ore prima del Giorno 1 Ciclo 1 prima di iniziare il trattamento in studio e accettare di astenersi dalla gravidanza o dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e fino ad almeno 18 mesi dopo il C1 con Obinutuzumab, o 3 mesi dopo la dose finale di tocilizumab (se applicabile), o 2 mesi dopo la dose finale di Glofitamab , o o 1 mese dopo la dose finale di Zanubrutinib (se applicabile), o 30 giorni dopo la dose finale di Venetoclax, a seconda di quale periodo sia più lungo. Le WOCBP accettano di astenersi (dai rapporti eterosessuali) o di utilizzare due metodi contraccettivi e di astenersi dalla donazione di ovociti, durante il periodo di trattamento e per almeno 18 mesi dopo la dose finale di Obinutuzumab, 3 mesi dopo la dose finale di tocilizumab ( se applicabile), 2 mesi dopo la dose finale di Glofitamab, 1 mese dopo la dose finale di Zanubrutinib (se applicabile) e 30 giorni dopo la dose finale di Venetoclax (vedere paragrafo 14.6).
17. Gli uomini in età riproduttiva (fare riferimento alla sezione 14.6 per maggiori dettagli) accettano di rimanere in astinenza (dai rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi efficaci con una partner femminile non incinta in età fertile o con una partner femminile incinta e di astenersi dal donare sperma , durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo la dose finale di Obinutuzumab, 2 mesi dopo la dose finale di Glofitamab, 2 mesi dopo la dose finale di tocilizumab (se applicabile), 30 giorni dopo la dose finale di Venetoclax, 1 settimana dopo la dose finale di Zanubrutinib (se applicabile).

18. Adeguata funzione del midollo osseo come definita da:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3, ad eccezione dei soggetti con coinvolgimento del midollo osseo in cui l'ANC deve essere ≥ 500/mm3.
    2. Piastrine ≥ 75.000/mm3, ad eccezione dei soggetti con coinvolgimento del midollo osseo in cui la conta piastrinica deve essere ≥ 50.000/mm3.
19. Soggetto coperto da qualsiasi sistema di previdenza sociale (Francia).
20. Soggetto che comprende e parla una delle lingue ufficiali del Paese, a meno che la normativa locale non autorizzi traduttori indipendenti.
21. Soggetto con stato di vaccinazione SARS-COV2 in linea con le linee guida/raccomandazioni nazionali locali (COSV, ANRS MIE).
22. Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare il ricovero richiesto dal protocollo dopo la somministrazione delle prime due dosi di Glofitamab. Il soggetto deve inoltre essere disposto a rispettare tutte le procedure relative allo studio.

23. Gli eventi avversi derivanti da una precedente terapia antitumorale devono essersi risolti al Grado ≤ 1 (escluse le tossicità ematologiche)

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Criteri di esclusione:

Il soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dall'arruolamento nello studio per le coorti A, B e C:

1. Stato CD20 negativo comprovato o precedentemente noto su FFPE IHC al momento della recidiva o della diagnosi di MCL.
2. Per i soggetti delle coorti A e B: precedentemente refrattari al trattamento con inibitore di BTK e combinazione terapeutica con Bcl-2.
3. Qualsiasi terapia precedente con un anticorpo bispecifico mirato a CD3 e CD20.
4. Anamnesi attuale o passata di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o meningeo da parte di linfoma.
5. Utilizzo di qualsiasi terapia farmacologica antitumorale standard o sperimentale, compresi agenti biologici (ad es. anticorpi monoclonali entro 30 giorni dall'inizio (giorno 1) del trattamento in studio, ad eccezione del BTKi per i soggetti inclusi nella coorte B, che può essere perseguito fino al C1D1 e ad eccezione del trattamento topico o del trattamento ormonale se viene rispettato il criterio 33. Il trattamento con corticosteroidi <25 mg/die di prednisone o equivalente è consentito nelle 2 settimane precedenti l'infusione di Obinutuzumab.
6. LVEF < 50% determinato mediante ecocardiografia o metodo isotopico.
7. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate, instabili o sintomatiche, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe III (moderata) o di classe IV (grave) come definita dal New York Classificazione funzionale dell'associazione cardiaca o valutazione obiettiva Malattia cardiaca di classe C o D. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca > 480 millisecondi in base alla formula di Fridericia.; Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in atto; Ipertensione non controllata come indicata da un minimo di 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa, allo screening, che mostrano pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg e/o ipertensione non controllata con pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg nonostante un trattamento ipertensivo ben condotto per a almeno 6 mesi
8. Livello di emoglobina < 8 g/dl; Conta assoluta dei neutrofili <1 G/L (<0,5G/L se correlata a linfoma); Piastrine < 75 G/L (< 50 G/L se correlate a linfoma),
9. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dello screening.
10. Richiedere l'uso di anticoagulanti con warfarin o antagonisti equivalenti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone)
11. Richiede un trattamento con un inibitore o induttore moderato o potente del CYP3A.
12. Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'arruolamento (eccetto il vaccino COVID) o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
13. Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Oppure Controindicazione a qualsiasi trattamento in studio.
14. Allergia nota a tutti gli inibitori della xantina ossidasi o alla rasburicasi.
15. Carenza di G6DP precedentemente documentata.
16. Precedenti reazioni gravi agli anticorpi monoclonali anti CD20 o precedente tossicità significativa (diversa dalla trombocitopenia) con l'inibitore di Bcl-2.
17. Precedente trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale), entro 2 settimane o cinque emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose dello studio trattamento.
18. Incapacità di deglutire capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, procedure di chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
19. Storia di gravi disturbi emorragici come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusioni di sangue o altri interventi medici.
20. Malattia del sistema nervoso centrale attuale o pregressa, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale, malattia neurodegenerativa o emorragia intracranica: soggetti con una storia di ictus o emorragia intracranica che non hanno manifestato un ictus o un attacco ischemico transitorio o un'emorragia intracranica negli ultimi 2 anni e non presentano deficit neurologici residui, a giudizio dello sperimentatore, sono ammessi.
21. Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio importante di infezione (secondo la valutazione dello sperimentatore) entro 4 settimane prima del primo trattamento in studio.
22. Virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV), per i soggetti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo screening se richiesto dalle normative locali.
23. Risultati positivi del test per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV): i soggetti positivi per gli anticorpi dell'HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
24. Risultati positivi del test per l'infezione da virus dell'epatite B (HBV) (definita come sierologia HbsAg positiva) Soggetti con infezione da HBV occulta o precedente (definita come HbsAg negativa e HbcAb positivo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi Test del DNA il giorno 1 di ogni ciclo e ogni tre mesi per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio e un'appropriata terapia antivirale.
25. Test SARS-CoV-2 positivo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Anche il risultato del test rapido dell'antigene è accettabile.
26. Infezione documentata da SARS-CoV-2 entro 6 mesi dal primo trattamento in studio (Ciclo 1 Giorno 1): i soggetti possono essere idonei se non presentano sintomi respiratori persistenti, nessuna evidenza di infiltrati polmonari alla TC del torace e hanno una PCR negativa durante il primo 30 giorni prima del primo trattamento in studio (Ciclo 1 Giorno 1)
27. Tubercolosi sospetta o latente (confermata da test di rilascio positivo dell'interferone-γ)
28. Infezione virale cronica attiva di Epstein-Barr nota o sospetta o evidenza di sierologia HTLV1 positiva.
29. Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo dei trattamenti in studio o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
30. È consentito un precedente SCT allogenico in assenza di GVHD attiva e di trattamento immunosoppressivo attivo (da discutere con il monitor medico).

31. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento:

    1. I soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere idonei.
    2. Sono idonei per lo studio i soggetti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
    3. Saranno esclusi i soggetti con una storia di epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sclerosi multipla o glomerulonefrite.
    4. Soggetti con una storia di porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave, miosite, artrite reumatoide, vasculite o altre malattie autoimmuni saranno esclusi a meno che non abbiano richiesto terapia sistemica negli ultimi 12 mesi.
32. Soggetto con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata

33. Tumori maligni attivi diversi da quelli trattati in questa ricerca. Anamnesi pregressa di neoplasie maligne, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 2 anni. Sono tuttavia ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

    1. Carcinoma basocellulare o squamoso della pelle
    2. Carcinoma in situ della cervice
    3. Carcinoma in situ della mammella
    4. Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b) utilizzando il sistema di stadiazione clinica di tumore, linfonodi e metastasi [TNM].
34. Incinta, che sta pianificando una gravidanza o che sta allattando WOCBP.
35. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che possa interferire con la partecipazione o la comprensione dei requisiti dello studio (secondo la decisione dello sperimentatore).
36. Malattia polmonare grave o debilitante, storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie polmonari non controllate, incluse ma non limitate a fibrosi polmonare e malattie polmonari acute.
37. Anamnesi nota o sospetta di HLH a meno che non sia correlata al linfoma.
38. Anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica cirrotica, danno epatico indotto da farmaci in corso, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primitiva, ostruzione extraepatica in corso causata da colelitiasi, cirrosi epatica o ipertensione portale.
39. INR o PT > 1,5 x ULN o percentuale Quick < 70% (se la percentuale Quick viene utilizzata al posto delle unità basate sul tempo per riportare il PT), in assenza di anticoagulazione terapeutica.
40. aPTT >1,5 x ULN in assenza di terapia anticoagulante o di lupus anticoagulante.
41. Precedente trapianto di organi solidi.
42. Persona privata della libertà con decisione giudiziaria o amministrativa.
43. Persona ricoverata senza consenso.
44. Persona maggiorenne sotto tutela legale.

NB: per 42, 43, 44 qualora sia previsto un beneficio individuale per tali soggetti, dovrà essere informato caso per caso un Comitato Etico.

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