En fase II-studie som evaluerer Glofitamab i kombinasjon med Venetoclax Plus Zanubrutinib eller Venetoclax alene hos pasienter med ubehandlet eller residiverende/refraktært høyrisiko mantelcellelymfom (GLOASIS)

Inkluderingskriterier:

I kohort A må faget oppfylle følgende inklusjonskriterier:

1. Pasienten må være primær refraktær eller i progresjon innen 24 måneder fra oppstart av førstelinjebehandling (POD24 definert som tiden mellom D1C1 av første behandlingslinje og ICF-signatur)) (inkludert en anti-CD20 kombinert med kjemoterapi). Person som tidligere har blitt eksponert for BTK-hemmer ved første linje er kvalifisert. Person med feil på CAR-T-celle første linje er kvalifisert.

2. Primære refraktære personer (dvs. med en progressiv sykdom) til kombinasjonen BTKi og Venetoclax vil ikke være kvalifisert.

   I kohort B må faget oppfylle følgende inklusjonskriterium:

3. Pasienten må være R/R MCL og refraktær eller progressiv til en BTK-hemmer gitt i en tidligere behandlingslinje (antall behandlingslinjer er ikke begrenset). Ved første progresjon, må tiden fra diagnose (definert som D1C1 av første behandlingslinje) til inkludering (definert som datoen for ICF-signatur) være over 24 måneder.

4. Personer som tidligere har blitt eksponert for Bcl-2-behandling og/eller tilbakefall etter CAR-T-celleterapi er kvalifisert, bortsett fra hvis de presenterte en progressiv sykdom under kombinasjonen BTKi og Venetoclax.

   I kohort C må faget oppfylle følgende inklusjonskriterier:

5. Person som ikke tidligere er behandlet for mantelcellelymfom.

6. Person med høy risiko for tilbakefall med minst to av følgende risikofaktorer:

   1. TP53-mutasjon, del17p eller p53-ekspresjon (IHC) > 50 %,
   2. blastoid variant,
   3. kompleks karyotype,
   4. c-myc omorganisering (FISH),
   5. Ki67≥30 %,
   6. høy MIPI-score, (eller MIPI forenklet)
   7. høy MIPI-kombinert score ((dvs. høy MIPI-score + Ki67≥30%): dette kriteriet alene er tilstrekkelig.

   Emnet må oppfylle alle følgende tilleggskriterier for å bli registrert i studiet for kohort A, B og C:

7. Forsøkspersonen er ≥ 18 år og < 80 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF).
8. Emnet forstått og frivillig signert og datert et informert samtykke før eventuelle studiespesifikke vurderinger/prosedyrer ble utført.
9. Person med histologisk påvist mantelcellelymfom (siste WHO-klassifisering). Diagnosen må bekreftes ved fenotypisk ekspresjon av CD5, CD20 og cyclin D1 eller t(11;14)-translokasjonen. Diagnostisk vev bør være tilgjengelig for sentral patologigjennomgang og tilhørende molekylære studier.
10. Todimensjonalt målbar sykdom definert av minst én enkelt node eller tumorlesjon ≥ 1,5 cm vurdert ved CT-skanning, eller én todimensjonalt målbar (≥1 cm) ekstranodal lesjon, målt på CT-skanning og/eller klinisk undersøkelse.
11. Stage II-IV sykdom,
12. ECOG-ytelsesstatus på 0, 1, 2.
13. Forventet levealder på mer enn 3 måneder.
14. Tilstrekkelig nyrefunksjon som demonstrert ved en kreatininclearance > 30 ml/min; beregnes av Cockcroft Gault-formelen eller MDRD-formelen.

15. Tilstrekkelig leverfunksjon per lokalt laboratoriereferanseområde som følger (med mindre det skyldes lymfompåvirkning):

    1. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5x øvre normalgrense (ULN)
    2. Bilirubin < 1,5 x ULN (med mindre bilirubinstigning skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse. I så fall bør total bilirubin være < 3 x ULN).
16. Kvinner i fertil alder (WOCBP) (se avsnitt 14.7 for mer detaljer) må ha negative resultater for svært effektiv urin/serumgraviditetstest 10-14 dager før dag 1 av syklus 1 og innen 24 timer før dag 1 syklus 1 før å starte studiebehandling og godta å avstå fra å bli gravid eller amme under studiedeltakelsen og inntil minst 18 måneder etter C1 med Obinutuzumab, eller 3 måneder etter siste dose av tocilizumab (hvis aktuelt), eller 2 måneder etter siste dose av Glofitamab , eller eller 1 måned etter siste dose av Zanubrutinib (hvis aktuelt), eller 30 dager etter siste dose av Venetoclax, avhengig av hva som er lengst. WOCBP samtykker i å forbli avholdende (fra heteroseksuelt samleie) eller bruke to prevensjonsmetoder, og å avstå fra å donere egg, under behandlingsperioden og i minst 18 måneder etter den siste dosen av Obinutuzumab, 3 måneder etter den siste dosen av tocilizumab ( hvis aktuelt), 2 måneder etter siste dose av Glofitamab, 1 måned etter siste dose av Zanubrutinib (hvis aktuelt), og 30 dager etter siste dose av Venetoclax (se pkt. 14.6).
17. Menn med reproduktivt potensial (se avsnitt 14.6 for flere detaljer) samtykker i å forbli avholdende (fra heteroseksuelle samleie) eller bruke effektive prevensjonsmetoder med en ikke-gravid kvinnelig partner i fertil alder eller en gravid kvinnelig partner og å avstå fra å donere sæd , i løpet av behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av Obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose av Glofitamab, 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), 30 dager etter siste dose av Venetoclax, 1 uke etter siste dose av Zanubrutinib (hvis aktuelt).

18. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert av:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3, unntatt for personer med benmargspåvirkning der ANC må være ≥ 500/mm3.
    2. Blodplater ≥ 75 000/mm3, bortsett fra pasienter med benmargspåvirkning der blodplateantallet må være ≥ 50 000/mm3.
19. Emne som dekkes av ethvert trygdesystem (Frankrike).
20. Emne som forstår og snakker et av landets offisielle språk med mindre lokale forskrifter tillater uavhengige oversettere.
21. Person med SARS-COV2-vaksinasjonsstatus i tråd med lokale nasjonale retningslinjer/anbefalinger (COSV, ANRS MIE).
22. Pasienten må være villig og i stand til å overholde protokollpålagt sykehusinnleggelse ved administrering av de to første dosene Glofitamab. Emnet må også være villig til å følge alle studierelaterte prosedyrer.

23. Bivirkninger fra tidligere anti-kreftbehandling må ha gått over til grad ≤ 1 (hematologisk toksisitet unntatt)

    -

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra påmelding til studiestudiet for kull A, B og C:

1. Påvist eller tidligere kjent CD20 negativ status på FFPE IHC ved tidspunktet for MCL-tilbakefall eller diagnose.
2. For forsøkspersoner i kohort A og B: tidligere refraktære mot behandling med BTK-hemmer og Bcl-2-terapikombinasjon.
3. Enhver tidligere terapi med et bispesifikt antistoff rettet mot CD3 og CD20.
4. Nåværende eller tidligere historie med sentralnervesystem eller meningeal involvering av lymfom.
5. Bruk av standard eller eksperimentell anti-kreftmedisin, inkludert biologiske midler (f.eks. monoklonale antistoffer innen 30 dager etter starten (dag 1) av studiebehandlingen, bortsett fra BTKi for forsøkspersoner inkludert i kohort B, som kan forfølges frem til C1D1 og med unntak av lokal behandling eller hormonbehandling dersom kriterium 33 overholdes. Kortikosteroidbehandling <25 mg/dag prednison eller tilsvarende er tillatt innen 2 uker før infusjon av Obinutuzumab.
6. LVEF < 50 % bestemt ved ekkokardiografi eller isotopmetode.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte, ustabile eller symptomatiske arytmier, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Hjerteforeningen funksjonell klassifisering eller objektiv vurdering klasse C eller D hjertesykdom. Hjertefrekvenskorrigert QT-intervall > 480 millisekunder basert på Fridericias formel.; Historie med Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass; Ukontrollert hypertensjon som indikert ved minimum 2 påfølgende blodtrykksmålinger, ved screening, som viser systolisk blodtrykk > 170 mmHg og diastolisk blodtrykk > 105 mmHg og/eller ukontrollert hypertensjon med systolisk blodtrykk > 140 mmHg til tross for en velopplagt hypertensiv behandling i kl. minst 6 måneder
8. Hemoglobinnivå < 8g/dL; Absolutt nøytrofiltall <1 G/L (<0,5G/L hvis relatert til lymfom); Blodplater < 75 G/L (< 50 G/L hvis relatert til lymfom),
9. Større operasjon innen 28 dager før screening.
10. Kreve bruk av antikoagulasjon av warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. fenprokumon)
11. Krever behandling med en moderat eller sterk CYP3A-hemmer eller induktor.
12. Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter registrering (unntatt COVID-vaksine) eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
13. Kjent overfølsomhet overfor virkestoffer eller overfor noen av hjelpestoffene. Eller kontraindikasjon til noen studiebehandlinger.
14. Kjent allergi mot alle xantinoksidasehemmere eller rasburikase.
15. Tidligere dokumentert G6DP-mangel.
16. Alvorlige tidligere reaksjoner på anti-CD20 monoklonale antistoffer eller tidligere betydelig toksisitet (annet enn trombocytopeni) med Bcl-2-hemmer.
17. Tidligere behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler), innen 2 uker eller fem halveringstider (den som er kortest) før første dose av studien behandling.
18. Ikke i stand til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, fedmekirurgiske prosedyrer, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
19. Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse som hemofili A, hemofili B, von Willebrands sykdom, eller historie med spontan blødning som krever blodoverføring eller annen medisinsk intervensjon.
20. Nåværende eller historie med CNS-sykdom, som slag, epilepsi, CNS-vaskulitt, nevrodegenerativ sykdom: eller intrakraniell blødning: Personer med en historie med hjerneslag eller intrakraniell blødning som ikke har opplevd et slag eller forbigående iskemisk angrep eller intrakraniell blødning i løpet av de siste 2 årene og har ingen gjenværende nevrologiske mangler, som bedømt av etterforskeren, er tillatt.
21. Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering eller enhver større infeksjonsepisode (som evaluert av etterforskeren) innen 4 uker før første studiebehandling.
22. Kjent humant immunsviktvirus (HIV), for forsøkspersoner med ukjent HIV-status, vil HIV-testing bli utført ved screening hvis det kreves av lokale forskrifter.
23. Positive testresultater for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff: Personer som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
24. Positive testresultater for hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (definert som positiv HbsAg-serologi) Personer med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som negativ HbsAg og positiv HbcAb) kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises, forutsatt at de er villige til å gjennomgå DNA-testing på dag 1 i hver syklus og hver tredje måned i minst 12 måneder etter siste syklus med studiebehandling og passende antiviral terapi.
25. Positiv SARS-CoV-2-test innen 7 dager før påmelding. Raske antigentestresultater er også akseptable.
26. Dokumentert SARS-CoV-2-infeksjon innen 6 måneder etter første studiebehandling (syklus 1 dag 1): Forsøkspersoner kan være kvalifisert dersom de ikke har vedvarende luftveissymptomer, ingen tegn på lungeinfiltrater på CT-thorax og har en negativ PCR under den første 30 dager før første studiebehandling (syklus 1 dag 1)
27. Mistenkt eller latent tuberkulose (bekreftet ved positiv interferon-γ-frigjøringsanalyse)
28. Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfeksjon eller bevis på positiv HTLV1-serologi.
29. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjon eller metabolisme av studiebehandlinger, eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
30. Forutgående allogen SCT er tillatt dersom ingen aktiv GVHD og ingen aktiv immunsuppressiv behandling (skal diskuteres med medisinsk monitor).

31. Aktiv autoimmun sykdom som krever behandling:

    1. Personer med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbrusk-erstatningshormon kan være kvalifisert.
    2. Personer med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
    3. Personer med en historie med autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatose, Sjögrens syndrom, multippel sklerose eller glomerulonefritt vil bli ekskludert.
    4. Personer med en historie med immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis, myositis revmatoid artritt, vaskulitt eller andre autoimmune sykdommer vil bli ekskludert med mindre de ikke har trengt systemisk behandling de siste 12 månedene.
32. Person med historie med bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

33. Aktiv malignitet annen enn den som er behandlet i denne forskningen. Tidligere malignitetshistorie med mindre personen har vært fri for sykdommen i ≥ 2 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er imidlertid tillatt:

    1. Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
    2. Karsinom in situ av livmorhalsen
    3. Karsinom in situ i brystet
    4. Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b) ved bruk av tumor, noder, metastase [TNM] klinisk stadiesystem.
34. Gravid, planlegger å bli gravid eller ammende WOCBP.
35. Eventuelle betydelige medisinske tilstander, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som kan forstyrre deltakelse eller forståelse av studiekrav (i henhold til etterforskerens avgjørelse).
36. Alvorlig eller svekkende lungesykdom, historie med interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs lungebetennelse eller ukontrollerte lungesykdommer, inkludert men ikke begrenset til lungefibrose og akutte lungesykdommer.
37. Kjent eller mistenkt historie med HLH med mindre det er relatert til lymfom.
38. Klinisk signifikant historie med skrumpleversykdom, pågående, medikamentindusert leverskade, alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær cirrhose, pågående ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av kolelitiasis, levercirrhose eller portalhypertensjon.
39. INR eller PT > 1,5 x ULN, eller Quick-prosent < 70 % (hvis Quick-prosent brukes i stedet for tidsbaserte enheter for rapportering av PT), i fravær av terapeutisk antikoagulasjon.
40. aPTT >1,5 x ULN i fravær av terapeutisk antikoagulasjon eller lupus antikoagulant.
41. Tidligere solid organtransplantasjon.
42. Person som er berøvet sin frihet ved en rettslig eller administrativ avgjørelse.
43. Person innlagt på sykehus uten samtykke.
44. Voksen person under juridisk beskyttelse.

NB: for 42, 43, 44 dersom det er en individuell fordel for slike fag, vil en etisk komité måtte informeres fra sak til sak.

-