Un estudio de fase II que evalúa glofitamab en combinación con venetoclax más zanubrutinib o venetoclax solo en sujetos con linfoma de células del manto de alto riesgo no tratado o en recaída/refractario (GLOASIS)

Criterios de inclusión:

En la cohorte A, el sujeto debe cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

1. El sujeto debe ser refractario primario o en progresión dentro de los 24 meses posteriores al inicio del tratamiento de primera línea (POD24 definido como el tiempo entre D1C1 de la primera línea de tratamiento y la firma ICF)) (incluido un anti-CD20 combinado con quimioterapia). El sujeto previamente expuesto al inhibidor de BTK en primera línea es elegible. El sujeto con falla de la primera línea de células CAR-T es elegible.

2. Los sujetos primarios refractarios (es decir, con una enfermedad progresiva) a la combinación BTKi y Venetoclax no serán elegibles.

   En la cohorte B, el sujeto debe cumplir con el siguiente criterio de inclusión:

3. El sujeto debe tener MCL R/R y refractario o progresivo a un inhibidor de BTK administrado en una línea de tratamiento anterior (el número de líneas de tratamiento no está limitado). En caso de primera progresión, el tiempo desde el diagnóstico (definido como D1C1 de la primera línea de tratamiento) hasta la inclusión (definida como la fecha de la firma del ICF) debe ser superior a 24 meses.

4. Es elegible el sujeto previamente expuesto a la terapia con Bcl-2 y/o con recaída después de la terapia con células CAR-T, excepto si presentó una enfermedad progresiva bajo la combinación de BTKi y Venetoclax.

   En la cohorte C, el sujeto debe cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

5. Sujeto no tratado previamente por linfoma de células del manto.

6. Sujeto con alto riesgo de recaída que presenta al menos dos de los siguientes factores de riesgo:

   1. Mutación TP53, del17p o expresión de p53 (IHC) > 50%,
   2. variante blastoide,
   3. cariotipo complejo,
   4. reordenamiento de c-myc (PESCADO),
   5. Ki67≥30%,
   6. puntuación MIPI alta (o MIPI simplificada)
   7. Puntuación combinada MIPI alta ((es decir, puntuación MIPI alta + Ki67≥30%): este criterio por sí solo es suficiente.

   El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios adicionales para inscribirse en el estudio para las cohortes A, B y C:

7. El sujeto tiene ≥ 18 años y < 80 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
8. El sujeto entendió y firmó y fechó voluntariamente un consentimiento informado antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento específico del estudio.
9. Sujeto con linfoma de células del manto histológicamente comprobado (última clasificación de la OMS). El diagnóstico debe confirmarse mediante la expresión fenotípica de CD5, CD20 y ciclina D1 o la translocación t(11;14). Debe haber tejido de diagnóstico disponible para la revisión patológica central y estudios moleculares auxiliares.
10. Enfermedad medible bidimensionalmente definida por al menos un ganglio único o lesión tumoral ≥ 1,5 cm evaluada mediante tomografía computarizada, o una lesión extraganglionar medible bidimensionalmente (≥1 cm), medida en tomografía computarizada y/o examen clínico.
11. Enfermedad en estadio II-IV,
12. Estado funcional ECOG de 0, 1, 2.
13. Esperanza de vida superior a 3 meses.
14. Función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min; calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault o la fórmula MDRD.

15. Función hepática adecuada según el rango de referencia del laboratorio local de la siguiente manera (a menos que se deba a una afectación de linfoma):

    1. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
    2. Bilirrubina <1,5 x LSN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático, en cuyo caso la bilirrubina total debe ser <3 x LSN).
16. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) (consulte la sección 14.7 para obtener más detalles) deben tener resultados negativos en una prueba de embarazo en orina/suero altamente eficaz entre 10 y 14 días antes del día 1 del ciclo 1 y dentro de las 24 horas anteriores al día 1 del ciclo 1 antes. iniciar el tratamiento del estudio y aceptar abstenerse de quedar embarazada o amamantar durante la participación en el estudio y hasta al menos 18 meses después de C1 con Obinutuzumab, o 3 meses después de la dosis final de tocilizumab (si corresponde), o 2 meses después de la dosis final de Glofitamab , o 1 mes después de la dosis final de Zanubrutinib (si corresponde), o 30 días después de la dosis final de Venetoclax, lo que sea más largo. WOCBP acepta permanecer en abstinencia (de relaciones heterosexuales) o utilizar dos métodos anticonceptivos, y abstenerse de donar óvulos, durante el período de tratamiento y durante al menos 18 meses después de la dosis final de Obinutuzumab, 3 meses después de la dosis final de tocilizumab ( si corresponde), 2 meses después de la dosis final de Glofitamab, 1 mes después de la dosis final de Zanubrutinib (si corresponde) y 30 días después de la dosis final de Venetoclax (consulte la sección 14.6).
17. Los hombres en edad fértil (consulte la sección 14.6 para obtener más detalles) aceptan permanecer en abstinencia (de relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos eficaces con una pareja femenina no embarazada en edad fértil o una pareja femenina embarazada y abstenerse de donar esperma. , durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la dosis final de Obinutuzumab, 2 meses después de la dosis final de Glofitamab, 2 meses después de la dosis final de tocilizumab (si corresponde), 30 días después de la dosis final de Venetoclax, 1 semana después de la dosis final de Zanubrutinib (si corresponde).

18. Función adecuada de la médula ósea definida por:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3, excepto en sujetos con afectación de la médula ósea en los que el RAN debe ser ≥ 500/mm3.
    2. Plaquetas ≥ 75.000/mm3, excepto sujetos con afectación de la médula ósea en los que el recuento de plaquetas debe ser ≥ 50.000/mm3.
19. Materia cubierta por cualquier sistema de seguridad social (Francia).
20. Sujeto que entiende y habla uno de los idiomas oficiales del país a menos que la regulación local autorice traductores independientes.
21. Sujeto con un estado de vacunación contra el SARS-COV2 de acuerdo con las directrices/recomendaciones nacionales locales (COSV, ANRS MIE).
22. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con la hospitalización exigida por el protocolo tras la administración de las dos primeras dosis de Glofitamab. El sujeto también debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio.

23. Los eventos adversos de una terapia anticancerígena previa deben haberse resuelto a Grado ≤ 1 (excepto toxicidades hematológicas)

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Criterios de exclusión:

El sujeto que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la inscripción en el estudio de estudio para las cohortes A, B y C:

1. Estado negativo de CD20 comprobado o previamente conocido en FFPE IHC en el momento de la recaída o el diagnóstico de MCL.
2. Para sujetos de las cohortes A y B: previamente refractarios al tratamiento con una combinación de inhibidor de BTK y terapia Bcl-2.
3. Cualquier terapia previa con un anticuerpo biespecífico dirigido a CD3 y CD20.
4. Historia actual o pasada de afectación del sistema nervioso central o meníngea por linfoma.
5. El uso de cualquier terapia farmacológica contra el cáncer estándar o experimental, incluidos agentes biológicos (p. ej. anticuerpos monoclonales dentro de los 30 días posteriores al inicio (Día 1) del tratamiento del estudio, excepto BTKi para sujetos incluidos en la cohorte B, que puede continuar hasta C1D1 y excepto tratamiento tópico o tratamiento hormonal si se respeta el criterio 33. Se permite el tratamiento con corticosteroides <25 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 2 semanas previas a la infusión de Obinutuzumab.
6. FEVI <50% según lo determinado por ecocardiografía o método isotópico.
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas, inestables o sintomáticas, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase III (moderada) o Clase IV (grave) según lo define la Ley de Nueva York. Clasificación funcional de la asociación cardíaca o evaluación objetiva de enfermedades cardíacas de clase C o D. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca > 480 milisegundos según la fórmula de Fridericia; Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente colocado; Hipertensión no controlada indicada por un mínimo de 2 mediciones consecutivas de la presión arterial, en el momento de la selección, que muestren presión arterial sistólica > 170 mmHg y presión arterial diastólica > 105 mmHg y/o hipertensión no controlada con presión arterial sistólica > 140 mmHg a pesar de un tratamiento hipertensivo bien realizado durante al menos menos 6 meses
8. Nivel de hemoglobina < 8 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos <1 G/L (<0,5 G/L si está relacionado con linfoma); Plaquetas < 75 G/L (< 50 G/L si está relacionado con linfoma),
9. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al cribado.
10. Requerir el uso de anticoagulación con warfarina o antagonistas equivalentes de la vitamina K (p. ej., fenprocumona)
11. Requiere tratamiento con un inhibidor o inductor de CYP3A moderado o fuerte.
12. Vacunado con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (excepto la vacuna COVID) o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.
13. Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes. O Contraindicación para cualquier tratamiento del estudio.
14. Alergia conocida a todos los inhibidores de la xantina oxidasa o rasburicasa.
15. Deficiencia de G6DP previamente documentada.
16. Reacciones previas graves a anticuerpos monoclonales anti CD20 o toxicidad significativa previa (distinta de la trombocitopenia) con el inhibidor de Bcl-2.
17. Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral), dentro de las 2 semanas o cinco vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del estudio. tratamiento.
18. Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado, procedimientos de cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
19. Antecedentes de trastorno hemorrágico grave como hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand o antecedentes de sangrado espontáneo que requiera transfusión de sangre u otra intervención médica.
20. Actual o antecedentes de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC, enfermedad neurodegenerativa: o hemorragia intracraneal: sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal que no han experimentado un accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio o hemorragia intracraneal en los últimos 2 años. y no tener déficits neurológicos residuales, a juicio del investigador, están permitidos.
21. Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria o de otro tipo activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio importante de infección (según la evaluación del investigador) dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.
22. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido; para sujetos con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en la selección si así lo exigen las regulaciones locales.
23. Resultados positivos de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC): los sujetos que dan positivo en anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
24. Resultados positivos de la prueba para la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como serología de HbsAg positiva) Los sujetos con infección por VHB oculta o previa (definida como HbsAg negativo y HbcAb positivo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, siempre que estén dispuestos a someterse a la prueba. Pruebas de ADN el día 1 de cada ciclo y cada tres meses durante al menos 12 meses después del último ciclo del tratamiento del estudio y la terapia antiviral adecuada.
25. Prueba positiva de SARS-CoV-2 dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. El resultado de la prueba rápida de antígenos también es aceptable.
26. Infección documentada por SARS-CoV-2 dentro de los 6 meses posteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1): Los sujetos pueden ser elegibles si no tienen síntomas respiratorios persistentes, no hay evidencia de infiltrados pulmonares en la TC de tórax y tienen una PCR negativa durante el primer tratamiento. 30 días antes del primer tratamiento del estudio (Ciclo 1 Día 1)
27. Tuberculosis sospechada o latente (confirmada mediante un ensayo de liberación de interferón-γ positivo)
28. Infección viral crónica activa de Epstein-Barr conocida o sospechada o evidencia de serología positiva para HTLV1.
29. Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de los tratamientos del estudio o poner los resultados del estudio en riesgo indebido.
30. Se permite el SCT alogénico previo si no hay EICH activa ni tratamiento inmunosupresor activo (que se discutirá con el monitor médico).

31. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento:

    1. Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo pueden ser elegibles.
    2. Los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    3. Se excluirán los sujetos con antecedentes de hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple o glomerulonefritis.
    4. Sujetos con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, miositis, artritis reumatoide, vasculitis u otras enfermedades autoinmunes serán excluidos a menos que no hayan requerido terapia sistémica en los últimos 12 meses.
32. Sujeto con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada

33. Neoplasia maligna activa distinta a la tratada en esta investigación. Historia previa de neoplasias malignas a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 2 años. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

    1. Carcinoma de piel de células basales o escamosas
    2. Carcinoma in situ de cuello uterino
    3. Carcinoma in situ de mama
    4. Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b) utilizando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglios y metástasis [TNM].
34. Embarazada, que planea quedar embarazada o en período de lactancia WOCBP.
35. Cualquier condición médica importante, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que pueda interferir con la participación o la comprensión de los requisitos del estudio (según la decisión del investigador).
36. Enfermedad pulmonar grave o debilitante, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades pulmonares no controladas, incluidas, entre otras, fibrosis pulmonar y enfermedades pulmonares agudas.
37. Historia conocida o sospechada de HLH a menos que esté relacionada con linfoma.
38. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática cirrótica, lesión hepática en curso inducida por fármacos, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática en curso causada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal.
39. INR o PT > 1,5 x LSN, o porcentaje de Quick < 70 % (si se utiliza el porcentaje de Quick en lugar de unidades basadas en el tiempo para informar el PT), en ausencia de anticoagulación terapéutica.
40. aPTT >1,5 x LSN en ausencia de anticoagulación terapéutica o anticoagulante lúpico.
41. Trasplante previo de órganos sólidos.
42. Persona privada de su libertad por decisión judicial o administrativa.
43. Persona hospitalizada sin consentimiento.
44. Persona adulta bajo protección legal.

Nota: para 42, 43, 44 si existe un beneficio individual para dichos sujetos, se deberá informar caso por caso a un Comité de Ética.

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