Badanie fazy II oceniające glofitamab w skojarzeniu z Venetoclaxem z zanubrutynibem lub samym Venetoklaksem u pacjentów z nieleczonym lub nawrotowym/opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza wysokiego ryzyka (GLOASIS)

Kryteria włączenia:

W kohorcie A uczestnik musi spełniać następujące kryteria włączenia:

1. Pacjent musi być pierwotnie oporny na leczenie lub wykazywać progresję w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu (POD24 zdefiniowany jako czas pomiędzy D1C1 pierwszej linii leczenia a podpisem ICF) (w tym leczenie anty-CD20 w połączeniu z chemioterapią). Osoba wcześniej narażona na działanie inhibitora BTK w pierwszej linii kwalifikuje się. Kwalifikuje się podmiot z niepowodzeniem pierwszej linii komórek CAR-T.

2. Pacjenci pierwotnie oporni na leczenie (tj. z chorobą postępującą) na leczenie skojarzone BTKi i Venetoclax nie będą kwalifikować się.

   W kohorcie B uczestnik musi spełniać następujące kryterium włączenia:

3. Pacjent musi mieć R/R MCL i oporny na leczenie lub postępujący na inhibitor BTK podany w poprzedniej linii leczenia (liczba linii leczenia nie jest ograniczona). W przypadku pierwszej progresji czas od rozpoznania (określanego jako D1C1 pierwszej linii leczenia) do włączenia (określanego jako data podpisania ICF) musi przekraczać 24 miesiące.

4. Osoba, która była wcześniej poddana terapii Bcl-2 i/lub z nawrotem po terapii komórkami CAR-T, kwalifikuje się, z wyjątkiem przypadków, gdy u pacjenta wystąpiła postępująca choroba w wyniku leczenia skojarzonego BTKi i Venetoclax.

   W kohorcie C uczestnik musi spełniać następujące kryteria włączenia:

5. Osobnik nieleczony wcześniej z powodu chłoniaka z komórek płaszcza.

6. Pacjent z wysokim ryzykiem nawrotu, u którego występują co najmniej dwa z następujących czynników ryzyka:

   1. Mutacja TP53, ekspresja del17p lub p53 (IHC) > 50%,
   2. wariant blastoidowy,
   3. złożony kariotyp,
   4. przegrupowanie c-myc (FISH),
   5. Ki67≥30%,
   6. wysoki wynik MIPI (lub uproszczony MIPI)
   7. wysoki łączny wynik MIPI ((tj. wysoki wynik MIPI + Ki67≥30%): samo to kryterium jest wystarczające.

   Aby zostać włączonym do badania w kohorcie A, B i C, uczestnik musi spełniać wszystkie następujące dodatkowe kryteria:

7. Pacjent ma ≥ 18 lat i < 80 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
8. Uczestnik zrozumiał i dobrowolnie podpisał i opatrzył datą świadomą zgodę przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur dotyczących konkretnego badania.
9. Pacjent z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem z komórek płaszcza (najnowsza klasyfikacja WHO). Rozpoznanie należy potwierdzić na podstawie fenotypowej ekspresji CD5, CD20 i cykliny D1 lub translokacji t(11;14). Tkanka diagnostyczna powinna być dostępna do centralnego przeglądu patologicznego i pomocniczych badań molekularnych.
10. Choroba mierzalna dwuwymiarowo zdefiniowana jako co najmniej jeden pojedynczy węzeł lub zmiana nowotworowa o średnicy ≥ 1,5 cm oceniana za pomocą tomografii komputerowej lub jedna mierzalna dwuwymiarowo (≥1 cm) zmiana pozawęzłowa mierzona w tomografii komputerowej i/lub badaniu klinicznym.
11. Choroba w stadium II-IV,
12. Stan wydajności ECOG 0, 1, 2.
13. Oczekiwana długość życia ponad 3 miesiące.
14. Prawidłowa czynność nerek, o czym świadczy klirens kreatyniny > 30 ml/min; oblicza się za pomocą wzoru Cockcrofta Gaulta lub wzoru MDRD.

15. Odpowiednia czynność wątroby zgodnie z poniższym zakresem referencyjnym lokalnego laboratorium (chyba że jest to spowodowane zajęciem chłoniaka):

    1. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5x górna granica normy (GGN)
    2. Bilirubina < 1,5 x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub ma pochodzenie inne niż wątrobowe. W takim przypadku bilirubina całkowita powinna wynosić < 3 x GGN).
16. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) (więcej informacji można znaleźć w części 14.7) muszą mieć ujemne wyniki wysoce skutecznego testu ciążowego z moczu/surowicy na 10–14 dni przed 1. dniem cyklu 1 i w ciągu 24 godzin przed 1. dniem cyklu 1. do rozpoczęcia leczenia objętego badaniem i wyrażają zgodę na powstrzymanie się od zajścia w ciążę lub karmienia piersią podczas udziału w badaniu oraz przez co najmniej 18 miesięcy po C1 z obinutuzumabem lub 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy) lub 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu lub lub 1 miesiąc po ostatniej dawce Zanubrutinibu (jeśli dotyczy) lub 30 dni po ostatniej dawce Venetoclaxu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. WOCBP wyraża zgodę na zachowanie abstynencji (stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie dwóch metod antykoncepcji oraz powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w okresie leczenia oraz przez co najmniej 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki obinutuzumabu, 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tocilizumabu ( jeśli dotyczy), 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, 1 miesiąc po ostatniej dawce zanubrutynibu (jeśli dotyczy) i 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu (patrz punkt 14.6).
17. Mężczyźni w wieku rozrodczym (więcej informacji można znaleźć w punkcie 14.6) zgadzają się zachować abstynencję (od stosunków heteroseksualnych) lub stosować skuteczne metody antykoncepcji z niebędącą w ciąży partnerką zdolną do zajścia w ciążę lub ciężarną partnerką oraz powstrzymać się od oddawania nasienia , w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce obinutuzumabu, 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu, 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki Zanubrutynibu (jeśli dotyczy).

18. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego określona przez:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3, z wyjątkiem pacjentów z zajęciem szpiku kostnego, u których ANC musi wynosić ≥ 500/mm3.
    2. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3, z wyjątkiem pacjentów z zajęciem szpiku kostnego, u których liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 50 000/mm3.
19. Przedmiot objęty dowolnym systemem zabezpieczenia społecznego (Francja).
20. Osoba, która rozumie i mówi w jednym z urzędowych języków kraju, chyba że lokalne przepisy zezwalają na niezależnych tłumaczy.
21. Osoba posiadająca status szczepienia SARS-COV2 zgodnie z lokalnymi krajowymi wytycznymi/zaleceniami (COSV, ANRS MIE).
22. Uczestnik musi wyrazić chęć i zdolność do przestrzegania wymaganej protokołem hospitalizacji po podaniu pierwszych dwóch dawek glofitamabu. Uczestnik musi także chcieć przestrzegać wszystkich procedur związanych z badaniem.

23. Działania niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem toksyczności hematologicznej)

    -

Kryteria wykluczenia:

Uczestnik spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostanie wykluczony z udziału w badaniu w kohorcie A, B i C:

1. Udokumentowany lub wcześniej znany ujemny status CD20 w badaniu FFPE IHC w momencie nawrotu lub rozpoznania MCL.
2. Dla pacjentów w kohorcie A i B: wcześniej oporni na leczenie inhibitorem BTK i terapią skojarzoną Bcl-2.
3. Jakakolwiek wcześniejsza terapia przeciwciałem biswoistym skierowanym przeciwko CD3 i CD20.
4. Obecna lub przebyta historia ośrodkowego układu nerwowego lub zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych przez chłoniaka.
5. Stosowanie dowolnej standardowej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej, w tym środków biologicznych (np. przeciwciał monoklonalnych w ciągu 30 dni od rozpoczęcia (dzień 1) leczenia objętego badaniem, z wyjątkiem BTKi dla pacjentów objętych kohortą B, które można kontynuować do C1D1 oraz z wyjątkiem leczenia miejscowego lub leczenia hormonalnego, jeśli spełnione jest kryterium 33. Dozwolone jest leczenie kortykosteroidami w dawce <25 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w ciągu 2 tygodni przed infuzją obinutuzumabu.
6. LVEF < 50%, jak określono za pomocą echokardiografii lub metody izotopowej.
7. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowane, niestabilne lub objawowe zaburzenia rytmu, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna choroba serca klasy III (umiarkowana) lub klasy IV (ciężka) zgodnie z definicją nowojorską Klasyfikacja funkcjonalna stowarzyszenia Heart Association lub obiektywna ocena Choroba serca klasy C lub D. Skorygowany częstość akcji serca odstęp QT > 480 milisekund na podstawie wzoru Fridericii; Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia Mobitz II bez wszczepionego stałego rozrusznika serca; Niekontrolowane nadciśnienie, na co wskazują co najmniej 2 kolejne pomiary ciśnienia krwi podczas badania przesiewowego, wykazujące skurczowe ciśnienie krwi > 170 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mmHg i/lub niekontrolowane nadciśnienie ze skurczowym ciśnieniem krwi> 140 mmHg pomimo prawidłowo prowadzonego leczenia nadciśnienia przez co najmniej co najmniej 6 miesięcy
8. Poziom hemoglobiny < 8g/dL; Bezwzględna liczba neutrofilów <1 G/L (<0,5 G/L w przypadku chłoniaka); Płytki krwi < 75 G/L (< 50 G/L w przypadku chłoniaka),
9. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym.
10. Wymagają stosowania leków przeciwzakrzepowych za pomocą warfaryny lub równoważnych antagonistów witaminy K (np. fenprokumonu)
11. Wymaga leczenia umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A.
12. Zaszczepieni żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania (z wyjątkiem szczepionki przeciwko COVID) lub przewidywania, że ​​taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
13. Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Lub Przeciwwskazanie do jakichkolwiek zabiegów badawczych.
14. Znana alergia na wszystkie inhibitory oksydazy ksantynowej lub rasburykazę.
15. Uprzednio udokumentowany niedobór G6DP.
16. Ciężkie wcześniejsze reakcje na przeciwciała monoklonalne anty CD20 lub wcześniejsza znaczna toksyczność (inna niż małopłytkowość) inhibitorem Bcl-2.
17. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi) w ciągu 2 tygodni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badania leczenie.
18. Niemożność połknięcia kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, zabiegi chirurgii bariatrycznej, objawowa choroba zapalna jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
19. Ciężkie zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie, takie jak hemofilia A, hemofilia B, choroba von Willebranda lub spontaniczne krwawienia wymagające transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej w wywiadzie.
20. Choroba OUN występująca obecnie lub w przeszłości, taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN, choroba neurodegeneracyjna lub krwotok wewnątrzczaszkowy: Pacjenci, u których w przeszłości występował udar lub krwotok śródczaszkowy, którzy nie przebyli udaru, przemijającego napadu niedokrwiennego ani krwotoku wewnątrzczaszkowego w ciągu ostatnich 2 lat i nie mają żadnych resztkowych deficytów neurologicznych, w ocenie badacza, są dozwolone.
21. Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, prątkowa, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji (w ocenie badacza) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem.
22. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). W przypadku osób o nieznanym statusie HIV podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV, jeśli wymagają tego lokalne przepisy.
23. Pozytywne wyniki testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV): Osoby, które mają pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HCV, kwalifikują się tylko wtedy, gdy PCR daje wynik negatywny na obecność RNA HCV.
24. Pozytywne wyniki testu na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (określane jako dodatni wynik serologiczny HbsAg) Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (określanym jako ujemny wynik HbsAg i dodatni HbcAb) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalny, pod warunkiem, że wyrażą chęć poddania się Badanie DNA w pierwszym dniu każdego cyklu i co trzy miesiące przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim cyklu badanego leczenia i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej.
25. Pozytywny wynik testu na SARS-CoV-2 w ciągu 7 dni przed zapisem. Akceptowalny jest także wynik szybkiego testu antygenowego.
26. Udokumentowane zakażenie SARS-CoV-2 w ciągu 6 miesięcy od pierwszego leczenia w ramach badania (cykl 1, dzień 1): Uczestnicy mogą się kwalifikować, jeśli nie mają utrzymujących się objawów ze strony układu oddechowego, nie mają dowodów na nacieki w płucach w tomografii komputerowej klatki piersiowej i mają ujemny wynik PCR podczas pierwszego badania 30 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem (cykl 1, dzień 1)
27. Podejrzewana lub utajona gruźlica (potwierdzona dodatnim wynikiem testu uwalniania interferonu-γ)
28. Znana lub podejrzewana przewlekła aktywna infekcja wirusem Epsteina-Barra lub dowód dodatniej serologii HTLV1.
29. Jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, która w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm badanych leków lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
30. Dopuszczalna jest wcześniejsza allogeniczna SCT, jeśli nie występuje aktywna GVHD i aktywne leczenie immunosupresyjne (do omówienia z monitorującym lekarzem).

31. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia:

    1. Do badania mogą kwalifikować się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
    3. Z badania zostaną wykluczeni pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, toczniem rumieniowatym układowym, chorobą zapalną jelit, zakrzepicą naczyniową związaną z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakiem Wegenera, zespołem Sjögrena, stwardnieniem rozsianym lub kłębuszkowym zapaleniem nerek w wywiadzie.
    4. Pacjenci z immunologiczną plamicą małopłytkową, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, zespołem Guillain-Barré, miastenią, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem naczyń lub inną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie zostaną wykluczeni, chyba że w ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wymagali leczenia ogólnoustrojowego.
32. Pacjent z potwierdzoną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie

33. Aktywny nowotwór złośliwy inny niż leczony w tym badaniu. Choroby nowotworowe w wywiadzie, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 2 lata. Dopuszczalne są jednak przedmioty z następującymi schorzeniami w wywiadzie/współistniejącymi:

    1. Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
    2. Rak in situ szyjki macicy
    3. Rak in situ piersi
    4. Przypadkowe histologiczne wykrycie raka prostaty (T1a lub T1b) przy użyciu klinicznego systemu klasyfikacji guza, węzłów chłonnych i przerzutów [TNM].
34. Ciąża, planowanie ciąży lub karmienie piersią WOCBP.
35. Wszelkie istotne schorzenia, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroby psychiczne, które mogą zakłócać udział w badaniu lub zrozumienie wymagań badania (zgodnie z decyzją badacza).
36. Ciężka lub wyniszczająca choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, niezakaźne zapalenie płuc lub niekontrolowane choroby płuc, w tym między innymi zwłóknienie płuc i ostre choroby płuc.
37. Znana lub podejrzewana historia HLH, chyba że jest związana z chłoniakiem.
38. Istotna klinicznie marskość wątroby w wywiadzie, trwające, polekowe uszkodzenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, pierwotna marskość żółciowa wątroby, trwająca niedrożność pozawątrobowa spowodowana kamicą żółciową, marskością wątroby lub nadciśnieniem wrotnym.
39. INR lub PT > 1,5 x ULN lub procent Quick < 70% (jeśli zamiast jednostek czasowych do raportowania PT zastosowano procent Quick zamiast jednostek czasowych), przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego.
40. aPTT >1,5 x GGN przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego lub antykoagulantu toczniowego.
41. Wcześniejszy przeszczep narządu litego.
42. Osoba pozbawiona wolności decyzją sądową lub administracyjną.
43. Osoba hospitalizowana bez zgody.
44. Osoba dorosła objęta ochroną prawną.

Uwaga: w przypadku 42, 43, 44, jeżeli dla takich podmiotów istnieje indywidualna korzyść, Komisja ds. Etyki będzie musiała zostać poinformowana w każdym przypadku.

-