Eine Phase-II-Studie zur Bewertung von Glofitamab in Kombination mit Venetoclax plus Zanubrutinib oder Venetoclax allein bei Patienten mit unbehandeltem oder rezidiviertem/refraktärem Hochrisiko-Mantelzell-Lymphom (GLOASIS)

Einschlusskriterien:

In Kohorte A muss der Proband die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Der Patient muss innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Erstbehandlung (POD24 definiert als Zeit zwischen D1C1 der Erstbehandlung und der ICF-Signatur) primär refraktär sein oder sich in einer Progression befinden (einschließlich einer Anti-CD20-Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie). Teilnahmeberechtigt sind Personen, die zuvor in der ersten Behandlungslinie einem BTK-Inhibitor ausgesetzt waren. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, bei denen die erste Linie der CAR-T-Zellen versagt.

2. Primär refraktäre Patienten (d. h. mit einer fortschreitenden Erkrankung) auf die Kombination BTKi und Venetoclax sind nicht teilnahmeberechtigt.

   In Kohorte B muss der Proband das folgende Einschlusskriterium erfüllen:

3. Der Proband muss R/R MCL haben und auf einen BTK-Inhibitor, der in einer früheren Behandlungslinie verabreicht wurde, refraktär oder progressiv reagieren (die Anzahl der Behandlungslinien ist nicht begrenzt). Bei erster Progression muss die Zeit von der Diagnose (definiert als D1C1 der ersten Behandlungslinie) bis zur Aufnahme (definiert als das Datum der ICF-Unterzeichnung) mehr als 24 Monate betragen.

4. Teilnahmeberechtigt sind Personen, die zuvor einer Bcl-2-Therapie und/oder einem Rückfall nach einer CAR-T-Zelltherapie ausgesetzt waren, es sei denn, sie zeigten unter der Kombination von BTKi und Venetoclax eine fortschreitende Erkrankung.

   In Kohorte C muss der Proband die folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

5. Proband, der zuvor nicht wegen Mantelzelllymphoms behandelt wurde.

6. Person mit hohem Rückfallrisiko, die mindestens zwei der folgenden Risikofaktoren aufweist:

   1. TP53-Mutation, del17p oder p53-Expression (IHC) > 50 %,
   2. Blastoide Variante,
   3. komplexer Karyotyp,
   4. c-myc-Umlagerung (FISH),
   5. Ki67≥30 %,
   6. hoher MIPI-Score (oder MIPI vereinfacht)
   7. hoher kombinierter MIPI-Wert ((dh hoher MIPI-Wert + Ki67≥30 %): Dieses Kriterium allein ist ausreichend.

   Der Proband muss alle folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, um in die Studie für Kohorte A, B und C aufgenommen zu werden:

7. Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre und < 80 Jahre alt.
8. Der Proband hat eine Einverständniserklärung verstanden und freiwillig unterzeichnet und datiert, bevor studienspezifische Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden.
9. Patient mit histologisch nachgewiesenem Mantelzelllymphom (neueste WHO-Klassifikation). Die Diagnose muss durch die phänotypische Expression von CD5, CD20 und Cyclin D1 oder die t(11;14)-Translokation bestätigt werden. Diagnosegewebe sollte für die zentrale Pathologieprüfung und ergänzende molekulare Studien verfügbar sein.
10. Zweidimensional messbare Erkrankung, definiert durch mindestens eine einzelne Knoten- oder Tumorläsion ≥ 1,5 cm, beurteilt durch CT-Scan, oder eine zweidimensional messbare (≥ 1 cm) extranodale Läsion, gemessen durch CT-Scan und/oder klinische Untersuchung.
11. Erkrankung im Stadium II-IV,
12. ECOG-Leistungsstatus 0, 1, 2.
13. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
14. Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance > 30 ml/min; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder der MDRD-Formel.

15. Angemessene Leberfunktion gemäß lokalem Laborreferenzbereich wie folgt (es sei denn, sie ist auf eine Lymphombeteiligung zurückzuführen):

    1. Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    2. Bilirubin < 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder hat keinen hepatischen Ursprung. In diesem Fall sollte das Gesamtbilirubin < 3 x ULN sein).
16. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) (weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 14.7) müssen 10–14 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 und innerhalb von 24 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1 zuvor ein negatives Ergebnis eines hochwirksamen Urin-/Serum-Schwangerschaftstests haben zu Beginn der Studienbehandlung und stimmen zu, während der Studienteilnahme und bis mindestens 18 Monate nach C1 mit Obinutuzumab oder 3 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend) oder 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab nicht schwanger zu werden oder zu stillen oder 1 Monat nach der letzten Dosis von Zanubrutinib (falls zutreffend) oder 30 Tage nach der letzten Dosis von Venetoclax, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. WOCBP verpflichtet sich, während der Behandlungsdauer und für mindestens 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis und 3 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zwei Verhütungsmethoden anzuwenden und keine Eizellen zu spenden ( (falls zutreffend), 2 Monate nach der letzten Dosis von Glofitamab, 1 Monat nach der letzten Dosis von Zanubrutinib (falls zutreffend) und 30 Tage nach der letzten Dosis von Venetoclax (siehe Abschnitt 14.6).
17. Männer im fortpflanzungsfähigen Alter (weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 14.6) erklären sich damit einverstanden, bei einer nicht schwangeren Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu vermeiden) oder wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden und keine Samenzellen zu spenden , während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Dosis von Glofitamab, 2 Monate nach der letzten Dosis von Tocilizumab (falls zutreffend), 30 Tage nach der letzten Dosis von Venetoclax, 1 Woche nach der letzten Dosis von Zanubrutinib (falls zutreffend).

18. Angemessene Knochenmarksfunktion gemäß:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3, außer bei Patienten mit Knochenmarksbeteiligung, bei denen die ANC ≥ 500/mm3 sein muss.
    2. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3, außer bei Patienten mit Knochenmarkbeteiligung, bei denen die Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3 betragen muss.
19. Gegenstand, der von einem Sozialversicherungssystem abgedeckt wird (Frankreich).
20. Betreff, der eine der Amtssprachen des Landes versteht und spricht, es sei denn, die örtliche Regelung lässt unabhängige Übersetzer zu.
21. Proband mit einem SARS-COV2-Impfstatus gemäß den lokalen nationalen Richtlinien/Empfehlungen (COSV, ANRS MIE).
22. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, die im Protokoll vorgeschriebene Krankenhauseinweisung nach Verabreichung der ersten beiden Glofitamab-Dosen einzuhalten. Der Proband muss außerdem bereit sein, alle studienbezogenen Verfahren einzuhalten.

23. Unerwünschte Ereignisse aus einer früheren Krebstherapie müssen auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein (ausgenommen hämatologische Toxizitäten).

    -

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Einschreibung in die Studienstudie für Kohorte A, B und C ausgeschlossen:

1. Nachgewiesener oder zuvor bekannter CD20-negativer Status bei FFPE IHC zum Zeitpunkt des MCL-Rückfalls oder der Diagnose.
2. Für Probanden in Kohorte A und B: zuvor refraktär gegenüber einer Behandlung mit einer Kombination aus BTK-Inhibitor und Bcl-2-Therapie.
3. Jede vorherige Therapie mit einem bispezifischen Antikörper gegen CD3 und CD20.
4. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer Lymphombeteiligung des Zentralnervensystems oder der Hirnhaut.
5. Verwendung einer standardmäßigen oder experimentellen medikamentösen Krebstherapie, einschließlich biologischer Wirkstoffe (z. B. monoklonale Antikörper innerhalb von 30 Tagen nach Beginn (Tag 1) der Studienbehandlung, mit Ausnahme von BTKi für Probanden in Kohorte B, die bis C1D1 verfolgt werden können, und mit Ausnahme von topischer Behandlung oder Hormonbehandlung, wenn Kriterium 33 erfüllt ist. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden <25 mg/Tag Prednison oder Äquivalent ist innerhalb von 2 Wochen vor der Obinutuzumab-Infusion zulässig.
6. LVEF < 50 %, bestimmt durch Echokardiographie oder Isotopenmethode.
7. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unkontrollierte, instabile oder symptomatische Arrhythmien, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse III (mittelschwer) oder Klasse IV (schwer) gemäß der Definition des New York Funktionelle Klassifikation der Heart Association oder objektive Beurteilung Herzerkrankung der Klasse C oder D. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall > 480 Millisekunden basierend auf der Formel von Fridericia.; Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher; Unkontrollierte Hypertonie, angezeigt durch mindestens 2 aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen beim Screening, die einen systolischen Blutdruck > 170 mmHg und einen diastolischen Blutdruck > 105 mmHg zeigen, und/oder unkontrollierte Hypertonie mit einem systolischen Blutdruck > 140 mmHg trotz einer gut durchgeführten hypertensiven Behandlung für mindestens mindestens 6 Monate
8. Hämoglobinspiegel < 8 g/dl; Absolute Neutrophilenzahl <1 G/L (<0,5 G/L bei Lymphom-Bezug); Blutplättchen < 75 G/L (< 50 G/L im Zusammenhang mit Lymphomen),
9. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening.
10. Erfordern die Verwendung einer Antikoagulation durch Warfarin oder gleichwertige Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon).
11. Erfordert eine Behandlung mit einem mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor.
12. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung (außer COVID-Impfstoff) oder in der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile. Oder Kontraindikation für Studienbehandlungen.
14. Bekannte Allergie gegen alle Xanthinoxidase-Hemmer oder Rasburicase.
15. Zuvor dokumentierter G6DP-Mangel.
16. Schwere frühere Reaktionen auf monoklonale Anti-CD20-Antikörper oder frühere signifikante Toxizität (außer Thrombozytopenie) mit dem Bcl-2-Inhibitor.
17. Vorherige Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Studiendosis Behandlung.
18. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder Dünndarms, bariatrische chirurgische Eingriffe, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
19. Vorgeschichte einer schweren Blutungsstörung wie Hämophilie A, Hämophilie B, von-Willebrand-Krankheit oder Vorgeschichte spontaner Blutungen, die eine Bluttransfusion oder einen anderen medizinischen Eingriff erforderten.
20. Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankung wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis, neurodegenerative Erkrankung: oder intrakranielle Blutung: Personen mit Schlaganfall oder intrakranieller Blutung in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall, keine transitorische ischämische Attacke oder intrakranielle Blutung erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfarztes keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zulässig.
21. Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode (wie vom Prüfer beurteilt) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung.
22. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV): Bei Personen mit unbekanntem HIV-Status werden beim Screening HIV-Tests durchgeführt, sofern dies aufgrund örtlicher Vorschriften erforderlich ist.
23. Positive Testergebnisse für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper: Probanden, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ für HCV-RNA ist.
24. Positive Testergebnisse für eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (definiert als positive HbsAg-Serologie). Personen mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HbsAg und positives HbcAb) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, sie sind dazu bereit DNA-Tests am ersten Tag jedes Zyklus und alle drei Monate für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung und einer geeigneten antiviralen Therapie.
25. Positiver SARS-CoV-2-Test innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Das Ergebnis eines Antigen-Schnelltests ist ebenfalls akzeptabel.
26. Dokumentierte SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1): Probanden können teilnahmeberechtigt sein, wenn sie keine anhaltenden Atemwegssymptome, keine Hinweise auf Lungeninfiltrate im Thorax-CT und eine negative PCR während der ersten Behandlung haben 30 Tage vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1)
27. Verdacht auf oder latente Tuberkulose (bestätigt durch positiven Interferon-γ-Freisetzungstest)
28. Bekannte oder vermutete chronisch aktive Epstein-Barr-Virusinfektion oder Hinweise auf eine positive HTLV1-Serologie.
29. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Studienmedikamenten beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.
30. Eine vorherige allogene SCT ist zulässig, wenn keine aktive GVHD und keine aktive immunsuppressive Behandlung vorliegt (mit dem medizinischen Betreuer zu besprechen).

31. Aktive, behandlungsbedürftige Autoimmunerkrankung:

    1. Personen mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons können in Frage kommen.
    2. Für die Studie sind Probanden mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus geeignet, die eine Insulintherapie erhalten.
    3. Personen mit einer Vorgeschichte von Autoimmunhepatitis, systemischem Lupus erythematodes, entzündlichen Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Multipler Sklerose oder Glomerulonephritis werden ausgeschlossen.
    4. Personen mit einer Vorgeschichte von immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myositis rheumatoider Arthritis, Vaskulitis oder anderen Autoimmunerkrankungen werden ausgeschlossen, es sei denn, sie benötigten in den letzten 12 Monaten keine systemische Therapie.
32. Proband mit bestätigter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) in der Vorgeschichte

33. Aktive Malignität, die nicht in dieser Studie behandelt wird. Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen, es sei denn, die Person ist seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei. Allerdings sind Fächer mit folgenden Vorgeschichten/Begleitbedingungen zugelassen:

    1. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    3. Carcinoma in situ der Brust
    4. Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b) anhand des klinischen Stadieneinteilungssystems „Tumor, Knoten, Metastasierung“ (TNM).
34. Schwanger, planen schwanger zu werden oder stillende WOCBP.
35. Alle schwerwiegenden medizinischen Bedingungen, Laboranomalien oder psychiatrischen Erkrankungen, die voraussichtlich die Teilnahme oder das Verständnis der Studienanforderungen beeinträchtigen (gemäß der Entscheidung des Prüfarztes).
36. Schwere oder schwächende Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, nichtinfektiöse Pneumonitis oder unkontrollierte Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenfibrose und akute Lungenerkrankungen.
37. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von HLH, es sei denn, es steht im Zusammenhang mit einem Lymphom.
38. Klinisch bedeutsame Vorgeschichte von zirrhotischer Lebererkrankung, anhaltender, medikamenteninduzierter Leberschädigung, alkoholischer Lebererkrankung, nichtalkoholischer Steatohepatitis, primärer biliärer Zirrhose, anhaltender extrahepatischer Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portaler Hypertonie.
39. INR oder PT > 1,5 x ULN oder Quick-Prozentsatz < 70 % (wenn der Quick-Prozentsatz anstelle von zeitbasierten Einheiten zur Meldung des PT verwendet wird), ohne therapeutische Antikoagulation.
40. aPTT > 1,5 x ULN ohne therapeutische Antikoagulation oder ein Lupus-Antikoagulans.
41. Vorherige Organtransplantation.
42. Person, der durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wird.
43. Person ohne Einwilligung ins Krankenhaus eingeliefert.
44. Erwachsene Person unter Rechtsschutz.

Hinweis: Für 42, 43, 44 muss bei Vorliegen eines individuellen Nutzens für diese Probanden von Fall zu Fall eine Ethikkommission informiert werden.

-