Исследование фазы II по оценке глофитамаба в комбинации с венетоклаксом плюс занубрутинибом или только венетоклаксом у субъектов с нелеченной или рецидивирующей/рефрактерной мантийноклеточной лимфомой высокого риска (GLOASIS)

Критерии включения:

В когорте А субъект должен соответствовать следующим критериям включения:

1. У субъекта должна быть первичная рефрактерность или прогрессирование в течение 24 месяцев с момента начала лечения первой линии (POD24 определяется как время между D1C1 первой линии лечения и сигнатурой МКФ)) (включая анти-CD20 в сочетании с химиотерапией). Субъект, ранее получавший ингибитор БТК в первой линии, имеет право на участие. Субъект, которому не удалось получить первую линию CAR-T-клеток, имеет право на участие.

2. Первично рефрактерные субъекты (т.е. с прогрессирующим заболеванием) к комбинации BTKi и Венетоклакса не будут иметь право на участие.

   В когорте B субъект должен соответствовать следующему критерию включения:

3. Субъект должен быть R/R MCL и рефрактерным или прогрессирующим к ингибитору BTK, назначаемому в предыдущей линии лечения (количество линий лечения не ограничено). При первом прогрессировании время от постановки диагноза (определяемого как D1C1 первой линии лечения) до включения (определяемого как дата подписи МКФ) должно превышать 24 месяца.

4. Субъект, ранее подвергавшийся терапии Bcl-2 и/или рецидивирующий после терапии CAR-T-клетками, имеет право на участие, за исключением случаев, когда у него наблюдалось прогрессирование заболевания при сочетании BTKi и Венетоклакса.

   В когорте C субъект должен соответствовать следующим критериям включения:

5. Субъект ранее не лечился от лимфомы мантийных клеток.

6. Субъект с высоким риском рецидива имеет как минимум два из следующих факторов риска:

   1. Мутация TP53, экспрессия del17p или p53 (ИГХ) > 50%,
   2. бластоидный вариант,
   3. сложный кариотип,
   4. перегруппировка c-myc (FISH),
   5. Ки67≥30%,
   6. высокий балл MIPI (или упрощенный MIPI)
   7. высокий комбинированный балл MIPI ((т.е. высокий балл MIPI + Ki67≥30%): одного этого критерия достаточно.

   Субъект должен соответствовать всем следующим дополнительным критериям для включения в исследование когорты A, B и C:

7. Возраст субъекта ≥ 18 лет и < 80 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
8. Субъект понял, добровольно подписал и датировал информированное согласие до проведения каких-либо оценок/процедур, специфичных для исследования.
9. Субъект с гистологически подтвержденной мантийноклеточной лимфомой (последняя классификация ВОЗ). Диагноз должен быть подтвержден фенотипической экспрессией CD5, CD20 и циклина D1 или транслокацией t(11;14). Диагностическая ткань должна быть доступна для центрального анализа патологии и вспомогательных молекулярных исследований.
10. Заболевание, измеряемое в двух измерениях, определяемое по крайней мере одним единичным узлом или опухолевым поражением размером ≥ 1,5 см, оцененным с помощью компьютерной томографии, или одним измеримым в двух измерениях (≥1 см) экстранодальным поражением, измеренным при компьютерной томографии и/или клиническом обследовании.
11. II-IV стадии заболевания,
12. Состояние производительности ECOG 0, 1, 2.
13. Продолжительность жизни более 3 месяцев.
14. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина > 30 мл/мин; рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или формуле MDRD.

15. Адекватная функция печени в соответствии с референтным диапазоном местных лабораторных исследований (кроме случаев, когда это связано с поражением лимфомы):

    1. Аспартат-трансаминаза (АСТ) и аланин-трансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5-кратного верхнего предела нормы (ВГН)
    2. Билирубин < 1,5 x ВГН (если только повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера или непеченочным происхождением. В этом случае общий билирубин должен быть < 3 x ВГН).
16. Женщины детородного возраста (WOCBP) (более подробную информацию см. в разделе 14.7) должны иметь отрицательные результаты высокоэффективного теста на беременность в моче/сыворотке крови за 10–14 дней до первого дня цикла 1 и в течение 24 часов до дня 1 перед циклом 1. начать исследуемое лечение и согласиться воздерживаться от беременности или грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение как минимум 18 месяцев после C1 с обинутузумабом, или 3 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), или 2 месяцев после последней дозы глофитамаба. или через 1 месяц после последней дозы занубрутиниба (если применимо), или через 30 дней после последней дозы венетоклакса, в зависимости от того, что дольше. WOCBP соглашается воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать два метода контрацепции, а также воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение периода лечения и в течение как минимум 18 месяцев после последней дозы обинутузумаба, 3 месяцев после последней дозы тоцилизумаба ( если применимо), через 2 месяца после последней дозы глофитамаба, через 1 месяц после последней дозы занубрутиниба (если применимо) и через 30 дней после последней дозы венетоклакса (см. раздел 14.6).
17. Мужчины репродуктивного потенциала (более подробную информацию см. в разделе 14.6) соглашаются воздерживаться (от гетеросексуальных контактов) или использовать эффективные методы контроля над рождаемостью с небеременной партнершей детородного возраста или беременной партнершей, а также воздерживаться от донорства спермы. , в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы обинутузумаба, 2 месяцев после последней дозы глофитамаба, 2 месяцев после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), 30 дней после последней дозы венетоклакса, 1 недели после последней дозы занубрутиниба (если применимо).

18. Адекватная функция костного мозга определяется:

    1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм3, за исключением субъектов с поражением костного мозга, у которых АЧН должно быть ≥ 500/мм3.
    2. Тромбоциты ≥ 75 000/мм3, за исключением субъектов с поражением костного мозга, у которых количество тромбоцитов должно быть ≥ 50 000/мм3.
19. Объект, охватываемый любой системой социального обеспечения (Франция).
20. Субъект, который понимает и говорит на одном из официальных языков страны, если местное законодательство не разрешает использование независимых переводчиков.
21. Субъект с статусом вакцинации против SARS-COV2 в соответствии с местными национальными руководствами/рекомендациями (COSV, ANRS MIE).
22. Субъект должен быть готов и способен соблюдать предписанную протоколом госпитализацию после введения первых двух доз глофитамаба. Субъект также должен быть готов соблюдать все процедуры, связанные с исследованием.

23. Нежелательные явления от предшествующей противораковой терапии должны разрешиться до степени ≤ 1 (за исключением гематологической токсичности).

    -

Критерии исключения:

Субъект, который соответствует любому из следующих критериев, будет исключен из участия в исследовании для когорты A, B и C:

1. Доказанный или ранее известный отрицательный статус CD20 при ИГХ FFPE во время рецидива или диагноза MCL.
2. Для субъектов в группах A и B: ранее рефрактерные к лечению комбинацией ингибитора BTK и терапии Bcl-2.
3. Любая предшествующая терапия биспецифическими антителами, нацеленными на CD3 и CD20.
4. Текущая или прошлая история поражения центральной нервной системы или мозговых оболочек лимфомой.
5. Использование любой стандартной или экспериментальной лекарственной терапии рака, включая биологические агенты (например, моноклональные антитела в течение 30 дней с момента начала (День 1) исследуемого лечения, за исключением BTKi для субъектов, включенных в когорту B, которое можно продолжать до C1D1, и за исключением местного лечения или гормонального лечения, если соблюдается критерий 33. Лечение кортикостероидами в дозе <25 мг/день преднизолона или его эквивалента разрешено в течение 2 недель до инфузии обинутузумаба.
6. ФВ ЛЖ < 50% по данным эхокардиографии или изотопного метода.
7. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые, нестабильные или симптоматические аритмии, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое заболевание сердца класса III (умеренная) или класса IV (тяжелое) по определению Нью-Йорка. Функциональная классификация или объективная оценка Ассоциации кардиологов. Заболевания сердца класса C или D. Интервал QT с коррекцией по частоте сердечных сокращений > 480 миллисекунд по формуле Фридериции; В анамнезе блокада сердца Мобитца II или третьей степени без постоянного кардиостимулятора; Неконтролируемая гипертензия, о которой свидетельствуют как минимум 2 последовательных измерения артериального давления, при скрининге систолическое артериальное давление > 170 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. и/или неконтролируемая гипертензия с систолическим артериальным давлением > 140 мм рт. минимум 6 месяцев
8. Уровень гемоглобина < 8 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов <1 г/л (<0,5 г/л, если это связано с лимфомой); Тромбоциты < 75 г/л (< 50 г/л, если это связано с лимфомой),
9. Крупная операция в течение 28 дней до скрининга.
10. Требуется использование антикоагулянтов варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном).
11. Требуется лечение умеренным или сильным ингибитором или индуктором CYP3A.
12. Вакцинированы живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель после включения в исследование (кроме вакцины против COVID) или ожидания того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
13. Известная гиперчувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ. Или Противопоказание к любому изучаемому лечению.
14. Известная аллергия на все ингибиторы ксантиноксидазы или расбуриказу.
15. Ранее документированный дефицит G6DP.
16. Тяжелые предшествующие реакции на моноклональные антитела против CD20 или предшествующая значительная токсичность (кроме тромбоцитопении) ингибитора Bcl-2.
17. Предыдущее лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до приема первой дозы исследуемого препарата. уход.
18. Невозможность глотания капсул или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, такое как синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки, бариатрические операции, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная непроходимость кишечника.
19. Тяжелые нарушения свертываемости крови в анамнезе, такие как гемофилия А, гемофилия В, болезнь фон Виллебранда, или спонтанные кровотечения в анамнезе, потребовавшие переливания крови или другого медицинского вмешательства.
20. Заболевания ЦНС в настоящее время или в анамнезе, такие как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС, нейродегенеративные заболевания или внутричерепное кровоизлияние: Субъекты, перенесшие инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, у которых не было инсульта, транзиторной ишемической атаки или внутричерепного кровоизлияния в течение последних 2 лет. и не иметь остаточного неврологического дефицита по заключению исследователя.
21. Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) на момент включения в исследование или любой крупный эпизод инфекции (по оценке исследователя) в течение 4 недель до первого лечения в рамках исследования.
22. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Для субъектов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, если этого требуют местные правила.
23. Положительные результаты теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС): Субъекты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если ПЦР отрицательна на РНК ВГС.
24. Положительные результаты теста на инфекцию вируса гепатита В (HBV) (определяемые как положительная серология HbsAg). Субъекты со скрытой или предшествующей инфекцией HBV (определяемые как отрицательные HbsAg и положительные HbcAb) могут быть включены, если ДНК HBV не обнаруживается, при условии, что они готовы пройти ДНК-тестирование в первый день каждого цикла и каждые три месяца в течение как минимум 12 месяцев после последнего цикла исследуемого лечения и соответствующей противовирусной терапии.
25. Положительный тест на SARS-CoV-2 в течение 7 дней до регистрации. Также приемлемы результаты экспресс-теста на антиген.
26. Документально подтвержденная инфекция SARS-CoV-2 в течение 6 месяцев после первого исследуемого лечения (Цикл 1, день 1): Субъекты могут иметь право на участие в исследовании, если у них нет стойких респираторных симптомов, нет признаков легочных инфильтратов при КТ грудной клетки и отрицательный результат ПЦР во время первого лечения. За 30 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1)
27. Подозрение на латентный туберкулез (подтверждено положительным результатом анализа на высвобождение интерферона-γ)
28. Известная или подозреваемая хроническая активная вирусная инфекция Эпштейна-Барра или наличие положительного серологического ответа на HTLV1.
29. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать усвоению или метаболизму исследуемых препаратов или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
30. Предварительная аллогенная ТСК разрешена при отсутствии активной РТПХ и активного иммуносупрессивного лечения (обсуждается с медицинским наблюдателем).

31. Активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения:

    1. В исследование могут быть включены субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу тироидозамещающего гормона.
    2. В исследовании могут участвовать субъекты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.
    3. Субъекты с аутоиммунным гепатитом в анамнезе, системной красной волчанкой, воспалительным заболеванием кишечника, сосудистым тромбозом, связанным с антифосфолипидным синдромом, гранулематозом Вегенера, синдромом Шегрена, рассеянным склерозом или гломерулонефритом будут исключены.
    4. Субъекты с историей иммунной тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Гийена-Барре, миастении, миозита, ревматоидного артрита, васкулита или других аутоиммунных заболеваний будут исключены, если только им не требовалась системная терапия в течение последних 12 месяцев.
32. Субъект с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) в анамнезе.

33. Активное злокачественное новообразование, отличное от того, которое рассматривалось в этом исследовании. Ранее в анамнезе были злокачественные новообразования, за исключением случаев, когда субъект был свободен от заболевания в течение ≥ 2 лет. Тем не менее, допускаются субъекты со следующими анамнезом/сопутствующими состояниями:

    1. Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
    2. Карцинома шейки матки in situ
    3. Карцинома in situ молочной железы
    4. Случайное гистологическое обнаружение рака простаты (T1a или T1b) с использованием системы клинического стадирования опухоли, узлов и метастазов [TNM].
34. Беременность, планирование беременности или кормление грудью WOCBP.
35. Любые серьезные медицинские состояния, лабораторные отклонения или психиатрические заболевания, которые могут помешать участию или пониманию требований исследования (по решению исследователя).
36. Тяжелые или изнурительные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких в анамнезе, неинфекционный пневмонит или неконтролируемые заболевания легких, включая, помимо прочего, фиброз легких и острые заболевания легких.
37. Известная или подозреваемая ГЛГ в анамнезе, если только она не связана с лимфомой.
38. Клинически значимое цирротическое заболевание печени в анамнезе, продолжающееся лекарственное поражение печени, алкогольное заболевание печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, продолжающаяся внепеченочная обструкция, вызванная желчнокаменной болезнью, цирроз печени или портальная гипертензия.
39. МНО или ПВ > 1,5 x ВГН, или Процент Quick < 70% (если вместо временных единиц измерения ПВ используется процент Quick) при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии.
40. АЧТВ >1,5 x ВГН при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии или волчаночного антикоагулянта.
41. Предыдущая трансплантация твердых органов.
42. Лицо, лишенное свободы по судебному или административному решению.
43. Человек госпитализирован без согласия.
44. Совершеннолетнее лицо, находящееся под правовой защитой.

Примечание: для 42, 43, 44, если для таких субъектов предусмотрена индивидуальная польза, в каждом конкретном случае необходимо информировать Комитет по этике.

-