Fázisú vizsgálat a Glofitamab és a Venetoclax Plus Zanubrutinib vagy Venetoclax kombinációjának értékelésére önmagában kezeletlen vagy kiújult/refrakter magas kockázatú köpenysejtes limfómában szenvedő alanyokon (GLOASIS)

Bevételi kritériumok:

Az A kohorszban az alanynak meg kell felelnie a következő felvételi kritériumoknak:

1. Az alanynak elsődlegesen refrakternek vagy progresszióban kell lennie az első vonalbeli kezelés megkezdésétől számított 24 hónapon belül (a POD24 az első kezelési vonal D1C1-je és az ICF aláírása közötti idő) (beleértve a kemoterápiával kombinált anti-CD20-at is). A korábban első vonalban BTK-gátlóval kezelt alany alkalmas. A CAR-T sejt első vonalának meghibásodásában szenvedő alany jogosult.

2. A BTKi és Venetoclax kombinációra elsődlegesen refrakter (azaz progresszív betegségben szenvedő) alanyok nem jogosultak.

   A B kohorszban a tantárgynak meg kell felelnie a következő felvételi feltételnek:

3. Az alanynak R/R MCL-nek kell lennie, és refrakternek vagy progresszívnek kell lennie egy korábbi kezelési vonalban adott BTK-gátlóra (a kezelési vonalak száma nem korlátozott). Első progresszió esetén a diagnózistól (az első kezelési vonal D1C1-jeként meghatározott) a felvételig (az ICF aláírásának dátumaként definiált) eltelt időnek 24 hónapnál hosszabbnak kell lennie.

4. Korábban Bcl-2 terápiának kitett és/vagy kiújuló CAR-T sejtes kezelést kapott alany jogosult, kivéve, ha BTKi és Venetoclax kombináció során progresszív betegséget mutattak be.

   A C kohorszban az alanynak meg kell felelnie a következő felvételi kritériumoknak:

5. Köpenysejtes limfóma miatt korábban nem kezelt alany.

6. A visszaesés nagy kockázatának kitett alany, aki az alábbi kockázati tényezők közül legalább kettőt mutat:

   1. TP53 mutáció, del17p vagy p53 expresszió (IHC) > 50%,
   2. blasztoid változat,
   3. összetett kariotípus,
   4. c-myc átrendeződés (FISH),
   5. Ki67≥30%,
   6. magas MIPI-pontszám (vagy egyszerűsített MIPI)
   7. magas MIPI-kombinált pontszám ((azaz magas MIPI pontszám + Ki67≥30%): ez a kritérium önmagában is elegendő.

   Az alanynak meg kell felelnie az összes alábbi további kritériumnak ahhoz, hogy bekerüljön az A, B és C kohorsz vizsgálatába:

7. Az alany ≥ 18 éves és < 80 éves a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
8. Az alany megértette, és önkéntesen aláírta és keltezte a tájékozott beleegyező nyilatkozatát, mielőtt bármilyen vizsgálatra vonatkozó értékelést/eljárást végrehajtana.
9. Szövettanilag igazolt köpenysejtes limfómában szenvedő alany (legutóbbi WHO-osztályozás). A diagnózist a CD5, CD20 és a ciklin D1 fenotípusos expressziójával vagy a t(11;14) transzlokációval kell megerősíteni. A diagnosztikai szövetnek rendelkezésre kell állnia a központi patológiai áttekintéshez és a kiegészítő molekuláris vizsgálatokhoz.
10. Kétdimenziósan mérhető betegség, amelyet legalább egy csomópont vagy ≥ 1,5 cm-es tumorlézió határoz meg CT-vizsgálattal, vagy egy kétdimenziósan mérhető (≥1 cm) extranodális elváltozás, CT-vizsgálattal és/vagy klinikai vizsgálattal mérve.
11. II-IV. stádiumú betegség,
12. ECOG teljesítmény állapota 0, 1, 2.
13. A várható élettartam több mint 3 hónap.
14. Megfelelő vesefunkció, amelyet a kreatinin-clearance > 30 ml/perc igazol; a Cockcroft Gault képlet vagy az MDRD képlet alapján számítják ki.

15. Megfelelő májfunkció helyi laboratóriumi referenciatartományonként az alábbiak szerint (kivéve, ha limfóma érintettsége miatt):

    1. Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN)
    2. Bilirubin < 1,5 x ULN (kivéve, ha a bilirubin emelkedése Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű. ebben az esetben az összbilirubin értékének < 3 x ULN-nek kell lennie).
16. Fogamzóképes nőknél (WOCBP) (további részletekért lásd a 14.7 pontot) negatív eredményt kell adni a rendkívül hatékony vizelet/szérum terhességi teszt során az 1. ciklus 1. napja előtt 10-14 nappal és az 1. ciklus 1. napját megelőző 24 órában. a vizsgálati kezelés megkezdéséhez, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a teherbeeséstől vagy a szoptatástól a vizsgálatban való részvétel ideje alatt, és legalább 18 hónapig az obinutuzumab C1 után, vagy 3 hónappal a végső tocilizumab adag (ha van), vagy 2 hónapig a Glofitamab utolsó adagja után vagy 1 hónappal a Zanubrutinib utolsó adagja után (ha van ilyen), vagy 30 nappal a Venetoclax utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a hosszabb. A WOCBP beleegyezik abba, hogy absztinens marad (a heteroszexuális érintkezéstől), vagy kétféle fogamzásgátlási módszert alkalmaz, és tartózkodik a petesejt adományozásától a kezelés ideje alatt és az utolsó obinutuzumab adag beadása után legalább 18 hónapig, a tocilizumab utolsó adagja után 3 hónapig ( adott esetben) 2 hónappal a Glofitamab utolsó adagja után, 1 hónappal a Zanubrutinib utolsó adagja után (ha van), és 30 nappal a Venetoclax utolsó adagja után (lásd 14.6 pont).
17. A reproduktív képességű férfiak (további részletekért lásd a 14.6 pontot) beleegyeznek abba, hogy tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől, vagy hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak fogamzóképes nem terhes nőpartnerrel vagy terhes nőpartnerrel, és tartózkodnak a sperma adományozásától , a kezelés ideje alatt és legalább 3 hónapig az Obinutuzumab utolsó adagja után, 2 hónappal a Glofitamab utolsó adagja után, 2 hónappal a végső tocilizumab adag után (ha van), 30 nappal a Venetoclax utolsó adagja után, 1 hét a Zanubrutinib utolsó adagja után (ha van).

18. Megfelelő csontvelő-funkció, amelyet a következők határoznak meg:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm3, kivéve a csontvelővel érintett személyeket, akiknél az ANC-nek ≥ 500/mm3-nek kell lennie.
    2. Thrombocyta ≥ 75 000/mm3, kivéve a csontvelővel érintett személyeket, akiknél a vérlemezkeszámnak ≥ 50 000/mm3-nek kell lennie.
19. Bármely társadalombiztosítási rendszer hatálya alá tartozó alany (Franciaország).
20. Alany, aki érti és beszéli az ország hivatalos nyelveinek egyikét, kivéve, ha a helyi szabályozás független fordítókat engedélyez.
21. Az alany, akinek SARS-COV2 vakcinázási státusza a helyi nemzeti irányelveknek/ajánlásoknak (COSV, ANRS MIE) összhangban van.
22. Az alanynak hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a protokoll által előírt kórházi kezelésnek a Glofitamab első két adagjának beadásakor. Az alanynak hajlandónak kell lennie arra is, hogy megfeleljen a tanulmányokkal kapcsolatos összes eljárásnak.

23. A korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos eseményeknek ≤ 1-es fokozatra kell megszűnniük (a hematológiai toxicitás kivételével)

    -

Kizárási kritériumok:

Az a személy, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül az A, B és C kohorsz vizsgálati vizsgálatából:

1. Bizonyított vagy korábban ismert CD20 negatív státusz az FFPE IHC-n az MCL relapszusa vagy diagnózisa idején.
2. Az A és B kohorszba tartozó alanyok esetében: korábban nem reagáltak a BTK-gátló és a Bcl-2 terápia kombinációjával végzett kezelésre.
3. Bármilyen korábbi kezelés CD3-at és CD20-at célzó bispecifikus antitesttel.
4. A központi idegrendszer vagy az agyhártya limfóma által okozott érintettsége a jelenlegi vagy a múltban.
5. Bármilyen szokásos vagy kísérleti rákellenes gyógyszeres terápia alkalmazása, beleértve a biológiai szereket (pl. monoklonális antitestek a vizsgálati kezelés kezdetétől (1. nap) számított 30 napon belül, kivéve a B kohorszba tartozó alanyok BTKi-jét, amely a C1D1-ig folytatható, és kivéve a helyi kezelést vagy a hormonkezelést, ha a 33. kritérium teljesül. Kortikoszteroid kezelés <25 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű kezelés megengedett az obinutuzumab infúziót megelőző 2 héten belül.
6. LVEF < 50% echokardiográfiával vagy izotópos módszerrel meghatározva.
7. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például ellenőrizetlen, instabil vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, instabil angina, pangásos szívelégtelenség vagy szívizominfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely III. osztályú (közepes) vagy IV. osztályú (súlyos) szívbetegség a New York-i törvény által meghatározottak szerint. Szívszövetség funkcionális osztályozása vagy objektív értékelése C vagy D osztályú szívbetegség. Pulzusszámmal korrigált QT intervallum > 480 milliszekundum Fridericia képlete alapján.; Mobitz II másodfokú vagy harmadfokú szívblokk története állandó pacemaker nélkül; Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet legalább 2 egymást követő vérnyomásmérés jelez a szűréskor, a szisztolés vérnyomás > 170 Hgmm és a diasztolés vérnyomás > 105 Hgmm és/vagy a kontrollálatlan hypertonia szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm mellett a jól lefolytatott hipertóniás kezelés ellenére. legalább 6 hónap
8. Hemoglobin szint < 8g/dl; Abszolút neutrofilszám <1 G/L (<0,5G/L, ha limfómához kapcsolódik); Vérlemezkék < 75 G/l (< 50 G/L, ha limfómával kapcsolatos),
9. Nagy műtét a szűrés előtt 28 napon belül.
10. Szükséges a warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal (pl. fenprokumonnal) végzett antikoaguláns alkalmazása
11. Közepes vagy erős CYP3A inhibitorral vagy induktorral történő kezelést igényel.
12. Élő, legyengített oltóanyaggal beoltva a beiratkozást követő 4 héten belül (kivéve a COVID-oltást), vagy arra számítva, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során.
13. Ismert túlérzékenység a hatóanyagokkal vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben. Vagy Ellenjavallat bármely vizsgálati kezelésnek.
14. Ismert allergia az összes xantin-oxidáz inhibitorra vagy a rasburikázra.
15. Korábban dokumentált G6DP-hiány.
16. Súlyos korábbi reakciók anti-CD20 monoklonális antitestekre vagy korábbi jelentős toxicitás (a thrombocytopenián kívül) Bcl-2 inhibitorral.
17. Előzetes szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és a tumor nekrózis faktor ellenes szereket), a vizsgálat első adagja előtt 2 héten vagy öt felezési időn belül (amelyik rövidebb) kezelés.
18. Nem tudja lenyelni a kapszulákat, vagy olyan betegség, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, például felszívódási zavar, gyomor- vagy vékonybél reszekció, bariátriai műtéti eljárások, tüneti gyulladásos bélbetegség vagy részleges vagy teljes bélelzáródás.
19. Súlyos vérzési rendellenesség, például hemofília A, hemofília B, von Willebrand-kór, vagy spontán vérzés, amely vérátömlesztést vagy más orvosi beavatkozást igényel.
20. Jelenlegi vagy anamnézisben szereplő központi idegrendszeri betegség, például stroke, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis, neurodegeneratív betegség: vagy koponyán belüli vérzés: olyan személyek, akiknek anamnézisében stroke vagy intracranialis vérzés szerepelt, és akiknél az elmúlt 2 év során nem fordult elő szélütés, átmeneti ischaemiás roham vagy intracranialis vérzés és nem marad fenn neurológiai hiányuk, a vizsgáló megítélése szerint.
21. Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való felvételkor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód (a vizsgáló értékelése szerint) az első vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül.
22. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV), ismeretlen HIV-státusú alanyok esetében a szűréskor HIV-tesztet végeznek, ha a helyi szabályozás előírja.
23. Pozitív teszteredmények hepatitis C vírus (HCV) antitestre: A HCV antitestre pozitív vizsgálati alanyok csak akkor jogosultak, ha a PCR negatív HCV RNS-re.
24. Pozitív teszteredmények hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre (pozitív HbsAg szerológiaként definiálva) Okkult vagy korábbi HBV fertőzésben (meghatározás szerint negatív HbsAg és pozitív HbcAb) szenvedő alanyok is bevonhatók, ha a HBV DNS nem mutatható ki, feltéve, hogy hajlandóak alávetni magát. DNS-teszt minden ciklus 1. napján és háromhavonta legalább 12 hónapig a vizsgálati kezelés és a megfelelő vírusellenes terápia utolsó ciklusa után.
25. Pozitív SARS-CoV-2 teszt a beiratkozást megelőző 7 napon belül. A gyors antigénteszt eredménye is elfogadható.
26. Dokumentált SARS-CoV-2 fertőzés az első vizsgálati kezelést követő 6 hónapon belül (1. ciklus 1. napja): Az alanyok akkor lehetnek alkalmasak, ha nincsenek tartós légúti tüneteik, mellkasi CT-n nincs bizonyíték a tüdőbeszűrődésre, és negatív PCR-t mutatnak az első vizsgálat során. 30 nappal az első vizsgálati kezelés előtt (1. ciklus, 1. nap)
27. Gyanús vagy látens tuberkulózis (pozitív interferon-γ felszabadulási teszt igazolja)
28. Ismert vagy gyanított krónikus aktív Epstein-Barr vírusfertőzés vagy pozitív HTLV1 szerológiai bizonyíték.
29. Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja a vizsgálati kezelések felszívódását vagy metabolizmusát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.
30. Előzetes allogén SCT megengedett, ha nincs aktív GVHD és nincs aktív immunszuppresszív kezelés (az orvosi monitorral meg kell beszélni).

31. Kezelést igénylő aktív autoimmun betegség:

    1. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepelt, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, alkalmasak lehetnek.
    2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyok, akik inzulinkezelést kapnak, jogosultak a vizsgálatra.
    3. Kizárásra kerülnek azok a személyek, akiknek a kórelőzményében autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, sclerosis multiplex vagy glomerulonephritis szerepel.
    4. Azok az alanyok, akiknek anamnézisében immunthrombocytopeniás purpura, autoimmun hemolitikus anémia, Guillain-Barré-szindróma, myasthenia gravis, myositis rheumatoid arthritis, vasculitis vagy egyéb autoimmun betegség szerepel, kizárásra kerülnek, kivéve, ha az elmúlt 12 hónapban nem volt szükségük szisztémás terápiára.
32. Olyan alany, akinek a kórtörténetében igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) szerepel

33. A kutatásban kezelttől eltérő aktív rosszindulatú daganat. Korábbi rosszindulatú daganatos megbetegedések, kivéve, ha az alany ≥ 2 éve mentes a betegségtől. A következő előzményekkel/egyidejű feltételekkel rendelkező tantárgyak azonban megengedettek:

    1. A bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma
    2. A méhnyak in situ carcinoma
    3. Az emlő in situ karcinóma
    4. Prosztatarák (T1a vagy T1b) véletlen szövettani lelete daganat, csomópontok, metasztázis [TNM] klinikai stádiumrendszer segítségével.
34. Terhes, terhességet tervező vagy szoptató WOCBP.
35. Bármilyen jelentős egészségügyi állapot, laboratóriumi eltérés vagy pszichiátriai betegség, amely valószínűleg zavarja a részvételt vagy a vizsgálati követelmények megértését (a vizsgáló döntése szerint).
36. Súlyos vagy legyengült tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség anamnézisében, nem fertőző tüdőgyulladás vagy kontrollálatlan tüdőbetegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a tüdőfibrózist és az akut tüdőbetegségeket.
37. HLH ismert vagy gyanított anamnézisében, kivéve, ha limfómához kapcsolódik.
38. Klinikailag jelentős anamnézisben cirrhoticus májbetegség, folyamatban lévő, gyógyszer okozta májkárosodás, alkoholos májbetegség, nem alkoholos steatohepatitis, primer biliaris cirrhosis, cholelithiasis által okozott folyamatos extrahepatikus elzáródás, májcirrhosis vagy portális hipertónia.
39. INR vagy PT > 1,5 x ULN, vagy Gyors százalék < 70% (ha a gyors százalékot használják az időalapú egységek helyett a PT jelentésére), terápiás véralvadásgátló hiányában.
40. aPTT > 1,5 x ULN terápiás véralvadásgátló vagy lupus antikoaguláns hiányában.
41. Korábbi szilárd szervátültetés.
42. Az a személy, akit bírósági vagy közigazgatási határozattal megfosztottak szabadságától.
43. A személy beleegyezés nélkül került kórházba.
44. Jogi védelem alatt álló felnőtt személy.

MEGJEGYZÉS: 42, 43, 44 év esetén, ha az ilyen tantárgyakból egyéni kedvezmény jár, az Etikai Bizottságot esetileg tájékoztatni kell.

-