Et fase II-studie, der evaluerer Glofitamab i kombination med Venetoclax Plus Zanubrutinib eller Venetoclax alene i forsøgspersoner med ubehandlet eller recidiverende/refraktært højrisiko-mantelcellelymfom (GLOASIS)

Inklusionskriterier:

I kohorte A skal emnet opfylde følgende inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal være primær refraktær eller i progression inden for 24 måneder fra påbegyndelse af førstelinjebehandling (POD24 defineret som tiden mellem D1C1 af den første behandlingslinje og ICF-signatur)) (inklusive en anti-CD20 kombineret med kemoterapi). Person, der tidligere har været udsat for BTK-hæmmer ved første linje, er kvalificeret. Person i svigt af CAR-T-celle første linje er berettiget.

2. Primære refraktære forsøgspersoner (dvs. med en progressiv sygdom) til kombinationen BTKi og Venetoclax vil ikke være berettiget.

   I kohorte B skal emnet opfylde følgende inklusionskriterium:

3. Personen skal være R/R MCL og refraktær eller progressiv over for en BTK-hæmmer givet i en tidligere behandlingslinje (antallet af behandlingslinjer er ikke begrænset). Ved første progression skal tiden fra diagnose (defineret som D1C1 af den første behandlingslinje) til inklusion (defineret som datoen for ICF-signatur) være over 24 måneder.

4. Personer, der tidligere har været udsat for Bcl-2-terapi og/eller recidiverende post CAR-T-celleterapi, er kvalificeret, undtagen hvis de præsenterede en progressiv sygdom under BTKi- og Venetoclax-kombinationen.

   I kohorte C skal emnet opfylde følgende inklusionskriterier:

5. Person, der ikke tidligere er behandlet for mantelcellelymfom.

6. Person med høj risiko for tilbagefald med mindst to af følgende risikofaktorer:

   1. TP53 mutation, del17p eller p53 ekspression (IHC) > 50 %,
   2. blastoid variant,
   3. kompleks karyotype,
   4. c-myc-omlægning (FISH),
   5. Ki67≥30 %,
   6. høj MIPI-score (eller MIPI forenklet)
   7. høj MIPI-kombineret score ((dvs. høj MIPI-score + Ki67≥30%): dette kriterium alene er tilstrækkeligt.

   Emnet skal opfylde alle følgende yderligere kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen for kohorte A, B og C:

7. Forsøgspersonen er ≥ 18 år og < 80 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
8. Forsøgspersonen har forstået og frivilligt underskrevet og dateret et informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke vurderinger/procedurer.
9. Person med histologisk dokumenteret mantelcellelymfom (seneste WHO-klassifikation). Diagnosen skal bekræftes ved fænotypisk ekspression af CD5, CD20 og cyclin D1 eller t(11;14)-translokationen. Diagnostisk væv bør være tilgængeligt til central patologigennemgang og supplerende molekylære undersøgelser.
10. Bidimensionelt målbar sygdom defineret af mindst én enkelt knude eller tumorlæsion ≥ 1,5 cm vurderet ved CT-scanning, eller én bidimensionelt målbar (≥1 cm) ekstranodal læsion, målt på CT-scanning og/eller klinisk undersøgelse.
11. Stadie II-IV sygdom,
12. ECOG-ydelsesstatus på 0, 1, 2.
13. Forventet levetid på mere end 3 måneder.
14. Tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en kreatininclearance > 30 ml/min; beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen eller MDRD-formlen.

15. Tilstrækkelig leverfunktion pr. lokalt laboratoriereferenceområde som følger (medmindre det skyldes lymfompåvirkning):

    1. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5x øvre normalgrænse (ULN)
    2. Bilirubin < 1,5 x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse. i hvilket tilfælde total bilirubin bør være < 3 x ULN).
16. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) (se afsnit 14.7 for flere detaljer) skal have negative resultater for højeffektiv urin-/serumgraviditetstest 10-14 dage før dag 1 i cyklus 1 og inden for 24 timer før dag 1 cyklus 1 før at påbegynde undersøgelsesbehandling og acceptere at afstå fra at blive gravid eller amme under undersøgelsesdeltagelsen og indtil mindst 18 måneder efter C1 med Obinutuzumab eller 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), eller 2 måneder efter den sidste dosis af Glofitamab , eller eller 1 måned efter den sidste dosis af Zanubrutinib (hvis relevant), eller 30 dage efter den sidste dosis af Venetoclax, alt efter hvad der er længst. WOCBP accepterer at forblive afholdende (fra heteroseksuelt samleje) eller bruge to præventionsmetoder og at afstå fra at donere æg under behandlingsperioden og i mindst 18 måneder efter den sidste dosis af Obinutuzumab, 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab ( hvis relevant), 2 måneder efter den sidste dosis af Glofitamab, 1 måned efter den sidste dosis af Zanubrutinib (hvis relevant), og 30 dage efter den sidste dosis af Venetoclax (se pkt. 14.6).
17. Mænd med reproduktionspotentiale (se afsnit 14.6 for flere detaljer) accepterer at forblive afholdende (fra heteroseksuelt samleje) eller bruge effektive præventionsmetoder med en ikke-gravid kvindelig partner i den fødedygtige alder eller en gravid kvindelig partner og afstå fra at donere sæd , i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af Obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af Glofitamab, 2 måneder efter den sidste dosis tocilizumab (hvis relevant), 30 dage efter den sidste dosis af Venetoclax, 1 uge efter den sidste dosis af Zanubrutinib (hvis relevant).

18. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret af:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3, undtagen for forsøgspersoner med knoglemarvsinvolvering, hvor ANC skal være ≥ 500/mm3.
    2. Blodplader ≥ 75.000/mm3, undtagen for forsøgspersoner med knoglemarvsinvolvering, hvor blodpladetallet skal være ≥ 50.000/mm3.
19. Emne omfattet af ethvert socialsikringssystem (Frankrig).
20. Emne, der forstår og taler et af landets officielle sprog, medmindre lokal lovgivning tillader uafhængige oversættere.
21. Person med SARS-COV2-vaccinationsstatus i overensstemmelse med lokale nationale retningslinjer/anbefalinger (COSV, ANRS MIE).
22. Forsøgspersonen skal være villig og i stand til at overholde protokol-pålagt hospitalsindlæggelse ved administration af de første to doser af Glofitamab. Forsøgspersonen skal også være villig til at overholde alle undersøgelsesrelaterede procedurer.

23. Bivirkninger fra tidligere kræftbehandling skal være forsvundet til grad ≤ 1 (hæmatologisk toksicitet undtaget)

    -

Ekskluderingskriterier:

Forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra tilmelding til studiestudiet for kohorte A, B og C:

1. Bevist eller tidligere kendt CD20 negativ status på FFPE IHC på tidspunktet for MCL-tilbagefald eller diagnose.
2. For forsøgspersoner i kohorte A og B: tidligere refraktære over for behandling med BTK-hæmmer og Bcl-2-terapikombination.
3. Enhver tidligere behandling med et bispecifikt antistof rettet mod CD3 og CD20.
4. Aktuel eller tidligere historie med centralnervesystemet eller meningeal involvering af lymfom.
5. Anvendelse af enhver standard eller eksperimentel anti-cancer lægemiddelterapi, herunder biologiske midler (f.eks. monoklonale antistoffer inden for 30 dage efter starten (dag 1) af undersøgelsesbehandlingen, undtagen BTKi for forsøgspersoner inkluderet i kohorte B, som kan forfølges indtil C1D1 og undtagen topisk behandling eller hormonbehandling, hvis kriterium 33 overholdes. Kortikosteroidbehandling <25 mg/dag prednison eller tilsvarende er tilladt inden for 2 uger før Obinutuzumab-infusion.
6. LVEF < 50 % som bestemt ved ekkokardiografi eller isotopmetode.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede, ustabile eller symptomatiske arytmier, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse III (moderat) eller Klasse IV (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Hjerteforeningens funktionelle klassifikation eller objektiv vurdering Klasse C eller D hjertesygdom. Pulskorrigeret QT-interval > 480 millisekunder baseret på Fridericias formel.; Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads; Ukontrolleret hypertension som angivet ved minimum 2 på hinanden følgende blodtryksmålinger, ved screening, viser systolisk blodtryk > 170 mmHg og diastolisk blodtryk > 105 mmHg og/eller ukontrolleret hypertension med systolisk blodtryk > 140 mmHg trods en velfungerende hypertensiv behandling i kl. mindst 6 måneder
8. Hæmoglobinniveau < 8g/dL; Absolut neutrofiltal <1 G/L (<0,5 G/L hvis relateret til lymfom); Blodplader < 75 G/L (< 50 G/L, hvis relateret til lymfom),
9. Større operation inden for 28 dage før screening.
10. Kræv brug af antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumone)
11. Kræver behandling med en moderat eller en stærk CYP3A-hæmmer eller inducer.
12. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter tilmelding (undtagen COVID-vaccine) eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
13. Kendt overfølsomhed over for aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Eller kontraindikation til enhver undersøgelsesbehandling.
14. Kendt allergi over for alle xanthinoxidasehæmmere eller rasburikase.
15. Tidligere dokumenteret G6DP-mangel.
16. Alvorlige tidligere reaktioner på anti-CD20 monoklonale antistoffer eller tidligere signifikant toksicitet (bortset fra trombocytopeni) med Bcl-2-hæmmer.
17. Forudgående behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis af undersøgelsen behandling.
18. Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af mave eller tyndtarm, fedmekirurgiske procedurer, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
19. Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse, såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrands sygdom, eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk intervention.
20. Aktuel eller historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis, neurodegenerativ sygdom: eller intrakraniel blødning: Personer med en anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning, som ikke har oplevet et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald eller intrakraniel blødning inden for de seneste 2 år og har ingen resterende neurologiske mangler, som vurderet af investigator, er tilladt.
21. Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved undersøgelsesindskrivning eller enhver større episode af infektion (som vurderet af investigator) inden for 4 uger før den første undersøgelsesbehandling.
22. Kendt Human Immundefekt Virus (HIV), for forsøgspersoner med ukendt HIV-status, vil HIV-testning blive udført ved screening, hvis det kræves af lokale regler.
23. Positive testresultater for hepatitis C-virus (HCV)-antistof: Forsøgspersoner, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
24. Positive testresultater for hepatitis B-virus (HBV)-infektion (defineret som positiv HbsAg-serologi) Personer med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HbsAg og positiv HbcAb) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, forudsat at de er villige til at gennemgå DNA-testning på dag 1 i hver cyklus og hver tredje måned i mindst 12 måneder efter den sidste cyklus af undersøgelsesbehandling og passende antiviral terapi.
25. Positiv SARS-CoV-2-test inden for 7 dage før tilmelding. Hurtige antigentestresultater er også acceptabelt.
26. Dokumenteret SARS-CoV-2-infektion inden for 6 måneder efter første undersøgelsesbehandling (cyklus 1 dag 1): Forsøgspersoner kan være berettigede, hvis de ikke har nogen vedvarende luftvejssymptomer, ingen tegn på lungeinfiltrater på CT-thorax og har en negativ PCR under den første 30 dage før første undersøgelsesbehandling (cyklus 1 dag 1)
27. Mistænkt eller latent tuberkulose (bekræftet ved positiv interferon-γ-frigivelsesanalyse)
28. Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion eller tegn på positiv HTLV1-serologi.
29. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​undersøgelsesbehandlinger eller sætte undersøgelsesresultaterne i unødig risiko.
30. Forudgående allogen SCT er tilladt, hvis ingen aktiv GVHD og ingen aktiv immunsuppressiv behandling (skal drøftes med den medicinske monitor).

31. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver behandling:

    1. Personer med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon kan være berettigede.
    2. Forsøgspersoner med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
    3. Personer med en historie med autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatose, Sjögrens syndrom, multipel sklerose eller glomerulonefritis vil blive udelukket.
    4. Personer med en historie med immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis, myositis rheumatoid arthritis, vaskulitis eller andre autoimmune sygdomme vil blive udelukket, medmindre de ikke har krævet systemisk behandling inden for de sidste 12 måneder.
32. Person med anamnese med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

33. En anden aktiv malignitet end den, der er behandlet i denne forskning. Tidligere maligniteter i anamnesen, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 2 år. Emner med følgende historie/samtidige forhold er dog tilladt:

    1. Basal- eller pladecellekarcinom i huden
    2. Carcinom in situ af livmoderhalsen
    3. Carcinom in situ af brystet
    4. Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b) ved brug af tumor, noder, metastase [TNM] klinisk iscenesættelsessystem.
34. Gravid, planlægger at blive gravid eller ammende WOCBP.
35. Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der kan forstyrre deltagelse eller forståelse af undersøgelseskrav (i henhold til investigatorens beslutning).
36. Alvorlig eller invaliderende lungesygdom, historie med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs lungebetændelse eller ukontrollerede lungesygdomme, herunder men ikke begrænset til lungefibrose og akutte lungesygdomme.
37. Kendt eller mistænkt historie med HLH, medmindre det er relateret til lymfom.
38. Klinisk signifikant historie med skrumpeleversygdom, igangværende, lægemiddelinduceret leverskade, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær biliær cirrhose, igangværende ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af kolelithiasis, levercirrhose eller portalhypertension.
39. INR eller PT > 1,5 x ULN, eller hurtig procentdel < 70 % (hvis hurtig procent anvendes i stedet for tidsbaserede enheder til rapportering af PT), i fravær af terapeutisk antikoagulering.
40. aPTT >1,5 x ULN i fravær af terapeutisk antikoagulering eller lupus antikoagulant.
41. Forudgående solid organtransplantation.
42. Person, der er berøvet sin frihed ved en retslig eller administrativ afgørelse.
43. Person indlagt uden samtykke.
44. Voksen person under retsbeskyttelse.

NB: for 42, 43, 44, hvis der er en individuel fordel for sådanne emner, skal en etisk komité informeres fra sag til sag.

-