Studie fáze II hodnotící glofitamab v kombinaci s Venetoclaxem Plus Zanubrutinibem nebo samotným Venetoclaxem u pacientů s neléčeným nebo recidivujícím/refrakterním vysoce rizikovým lymfomem z plášťových buněk (GLOASIS)

Kritéria zahrnutí:

V kohortě A musí subjekt splňovat následující kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí být primárně refrakterní nebo v progresi do 24 měsíců od zahájení léčby první linie (POD24 definovaný jako čas mezi D1C1 první linie léčby a signaturou ICF)) (včetně anti-CD20 kombinované s chemoterapií). Subjekt dříve vystavený BTK inhibitoru v první linii je způsobilý. Subjekt se selháním první linie CAR-T buněk je způsobilý.

2. Primárně refrakterní subjekty (tj. s progresivním onemocněním) na kombinaci BTKi a Venetoclax nebudou způsobilé.

   V kohortě B musí subjekt splňovat následující kritérium pro zařazení:

3. Subjekt musí být R/R MCL a refrakterní nebo progresivní na inhibitor BTK podávaný v předchozí linii léčby (počet linií léčby není omezen). V případě první progrese musí být doba od diagnózy (definovaná jako D1C1 první léčebné linie) do zařazení (definovaná jako datum podpisu ICF) delší než 24 měsíců.

4. Subjekt dříve vystavený léčbě Bcl-2 a/nebo relabující po terapii CAR-T buňkami je způsobilý, s výjimkou případů, kdy vykazoval progresivní onemocnění při kombinaci BTKi a Venetoclax.

   V kohortě C musí subjekt splňovat následující kritéria pro zařazení:

5. Subjekt nebyl dříve léčen na lymfom z plášťových buněk.

6. Subjekt s vysokým rizikem relapsu s alespoň dvěma z následujících rizikových faktorů:

   1. mutace TP53, exprese del17p nebo p53 (IHC) > 50 %,
   2. blastoidní varianta,
   3. komplexní karyotyp,
   4. přeuspořádání c-myc (FISH),
   5. Ki67≥30 %,
   6. vysoké skóre MIPI (nebo zjednodušeně MIPI)
   7. vysoké kombinované skóre MIPI (tj. vysoké skóre MIPI + Ki67≥30 %): toto kritérium samo o sobě je dostatečné.

   Subjekt musí splňovat všechna následující dodatečná kritéria, aby mohl být zařazen do studie pro kohortu A, B a C:

7. Subjekt je ve věku ≥ 18 let a < 80 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
8. Subjekt porozuměl a dobrovolně podepsal a datoval informovaný souhlas před provedením jakéhokoli hodnocení/postupu specifického pro studii.
9. Subjekt s histologicky prokázaným lymfomem z plášťových buněk (nejnovější klasifikace WHO). Diagnóza musí být potvrzena fenotypovou expresí CD5, CD20 a cyklinu D1 nebo translokací t(11;14). Diagnostická tkáň by měla být k dispozici pro centrální patologický přehled a doplňkové molekulární studie.
10. Dvourozměrně měřitelné onemocnění definované alespoň jednou jedinou uzlovou nebo nádorovou lézí ≥ 1,5 cm hodnocenou pomocí CT skenu nebo jednou bidimenzionálně měřitelnou (≥1 cm) extranodální lézí, měřeno na CT skenu a/nebo klinickým vyšetřením.
11. Stádium II-IV onemocnění,
12. Stav výkonu ECOG 0, 1, 2.
13. Předpokládaná délka života více než 3 měsíce.
14. Adekvátní renální funkce prokázaná clearance kreatininu > 30 ml/min; vypočítané podle vzorce Cockcroft Gault nebo vzorce MDRD.

15. Adekvátní jaterní funkce podle místního laboratorního referenčního rozmezí, jak je uvedeno dále (pokud není způsobeno postižením lymfomem):

    1. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5x horní hranice normálu (ULN)
    2. Bilirubin < 1,5 x ULN (pokud není vzestup bilirubinu způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu. V takovém případě by měl být celkový bilirubin < 3 x ULN).
16. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) (další podrobnosti viz část 14.7) musí mít negativní výsledky vysoce účinného těhotenského testu moči/séra 10–14 dní před 1. dnem cyklu 1 a do 24 hodin před 1. dnem 1. cyklu před zahájí léčbu ve studii a souhlasí s tím, že se zdrží otěhotnění nebo kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 18 měsíců po C1 s obinutuzumabem nebo 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní) nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu nebo nebo 1 měsíc po poslední dávce Zanubrutinibu (pokud je to relevantní) nebo 30 dní po poslední dávce Venetoclaxu, podle toho, co je delší. WOCBP souhlasí s tím, že zůstane abstinent (heterosexuálního styku) nebo bude používat dvě metody antikoncepce a zdrží se darování vajíček během léčebného období a alespoň 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu ( pokud je to relevantní), 2 měsíce po poslední dávce Glofitamabu, 1 měsíc po poslední dávce Zanubrutinibu (pokud je to relevantní) a 30 dní po poslední dávce Venetoclaxu (viz bod 14.6).
17. Muži s reprodukčním potenciálem (podrobnosti viz bod 14.6) souhlasí s tím, že zůstanou abstinují (od heterosexuálního styku) nebo budou používat účinné metody antikoncepce s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou a zdrží se darování spermatu během léčebného období a alespoň 3 měsíce po poslední dávce obinutuzumabu, 2 měsíce po poslední dávce Glofitamabu, 2 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), 30 dní po poslední dávce Venetoclaxu, 1 týden po poslední dávce Zanubrutinibu (pokud je to relevantní).

18. Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je definována:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3, kromě subjektů s postižením kostní dřeně, u kterých musí být ANC ≥ 500/mm3.
    2. Krevní destičky ≥ 75 000/mm3, s výjimkou subjektů s postižením kostní dřeně, u kterých musí být počet destiček ≥ 50 000/mm3.
19. Předmět pokrytý jakýmkoli systémem sociálního zabezpečení (Francie).
20. Subjekt, který rozumí a mluví jedním z úředních jazyků země, pokud místní předpisy nepovolují nezávislé překladatele.
21. Subjekt se statusem očkování proti SARS-COV2 v souladu s místními národními směrnicemi/doporučeními (COSV, ANRS MIE).
22. Subjekt musí být ochoten a schopen dodržovat protokolem nařízenou hospitalizaci po podání prvních dvou dávek Glofitamabu. Subjekt musí být také ochoten dodržovat všechny postupy související se studií.

23. Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby se musí upravit na stupeň ≤ 1 (s výjimkou hematologické toxicity)

    -

Kritéria vyloučení:

Subjekt, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen ze zápisu do studijní studie pro kohortu A, B a C:

1. Prokázaný nebo dříve známý negativní stav CD20 na FFPE IHC v době relapsu nebo diagnózy MCL.
2. Pro subjekty v kohortě A a B: dříve refrakterní na léčbu kombinací BTK inhibitoru a Bcl-2 terapie.
3. Jakákoli předchozí terapie bispecifickou protilátkou cílenou na CD3 a CD20.
4. Současná nebo minulá anamnéza centrálního nervového systému nebo meningeálního postižení lymfomem.
5. Použití jakékoli standardní nebo experimentální protirakovinné lékové terapie včetně biologických činidel (např. monoklonální protilátky do 30 dnů od zahájení (1. den) studijní léčby, s výjimkou BTKi pro subjekty zařazené do kohorty B, které lze sledovat až do C1D1, a kromě topické léčby nebo hormonální léčby, pokud je dodrženo kritérium 33. Léčba kortikosteroidy <25 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu je povolena během 2 týdnů před infuzí obinutuzumabu.
6. LVEF < 50 %, jak je stanoveno echokardiografií nebo izotopickou metodou.
7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované, nestabilní nebo symptomatické arytmie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy III (střední) nebo třídy IV (těžké) podle definice New York Funkční klasifikace srdeční asociace nebo objektivní hodnocení Srdeční onemocnění třídy C nebo D. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci > 480 milisekund na základě Fridericiina vzorce.; Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru; Nekontrolovaná hypertenze indikovaná minimálně 2 po sobě jdoucími měřeními krevního tlaku při screeningu, která ukazují systolický krevní tlak > 170 mmHg a diastolický krevní tlak > 105 mmHg a/nebo nekontrolovanou hypertenzi se systolickým krevním tlakem > 140 mmHg navzdory dobře prováděné hypertenzní léčbě při minimálně 6 měsíců
8. hladina hemoglobinu < 8g/dl; Absolutní počet neutrofilů <1 G/l (<0,5 G/l, pokud souvisí s lymfomem); Krevní destičky < 75 G/l (< 50 G/l, pokud souvisí s lymfomem),
9. Velká operace do 28 dnů před screeningem.
10. Vyžadovat použití antikoagulace warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumonem)
11. Vyžaduje léčbu středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A.
12. Očkováni živými, oslabenými vakcínami do 4 týdnů od zařazení (kromě vakcíny proti COVID) nebo očekáváním, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína.
13. Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku. Nebo Kontraindikace jakékoli studijní léčby.
14. Známá alergie na všechny inhibitory xantinoxidázy nebo rasburikázu.
15. Dříve dokumentovaný nedostatek G6DP.
16. Závažné předchozí reakce na monoklonální protilátky anti CD20 nebo předchozí významná toxicita (jiná než trombocytopenie) s inhibitorem Bcl-2.
17. Předchozí léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a protinádorových nekrotizujících faktorů), během 2 týdnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studie zacházení.
18. Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva, bariatrické chirurgické zákroky, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
19. Závažné krvácivé poruchy v anamnéze, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba, nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfuzi nebo jiný lékařský zákrok.
20. Současná nebo anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS, neurodegenerativní onemocnění: nebo intrakraniální krvácení: Subjekty s mrtvicí nebo intrakraniálním krvácením v anamnéze, kteří v posledních 2 letech neprodělali mrtvici nebo přechodnou ischemickou ataku nebo intrakraniální krvácení a nemají žádné reziduální neurologické deficity, jak posoudil zkoušející, jsou povoleny.
21. Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo jakékoli větší epizodě infekce (podle hodnocení zkoušejícího) během 4 týdnů před první léčbou ve studii.
22. Známý virus lidské imunodeficience (HIV), u subjektů s neznámým HIV statusem bude při screeningu provedeno testování na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy.
23. Pozitivní výsledky testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV): Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti HCV, jsou způsobilé pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
24. Pozitivní výsledky testů na infekci virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako pozitivní sérologie HbsAg) Subjekty s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HbsAg a pozitivní HbcAb) mohou být zahrnuty, pokud není HBV DNA detekovatelná, za předpokladu, že jsou ochotni podstoupit Testování DNA v den 1 každého cyklu a každé tři měsíce po dobu nejméně 12 měsíců po posledním cyklu studijní léčby a vhodné antivirové léčbě.
25. Pozitivní test SARS-CoV-2 do 7 dnů před registrací. Výsledek rychlého antigenního testu je také přijatelný.
26. Dokumentovaná infekce SARS-CoV-2 během 6 měsíců od první studijní léčby (cyklus 1, den 1): Subjekty mohou být způsobilé, pokud nemají žádné přetrvávající respirační příznaky, žádné známky plicních infiltrátů na CT hrudníku a mají negativní PCR během prvního 30 dní před první studijní léčbou (cyklus 1, den 1)
27. Podezření na tuberkulózu nebo latentní tuberkulózu (potvrzeno pozitivním testem uvolňování interferonu-γ)
28. Známá nebo suspektní chronická aktivní virová infekce Epstein-Barrové nebo důkaz pozitivní sérologie HTLV1.
29. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníka mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus studijní léčby nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
30. Předchozí alogenní SCT je povolena, pokud není aktivní GVHD a není aktivní imunosupresivní léčba (je třeba projednat s lékařem).

31. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu:

    1. Subjekty s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodné.
    2. Pro studii jsou způsobilí jedinci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
    3. Subjekty s anamnézou autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerovou granulomatózou, Sjögrenovým syndromem, roztroušenou sklerózou nebo glomerulonefritidou budou vyloučeny.
    4. Jedinci s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury, autoimunitní hemolytické anémie, Guillain-Barrého syndromu, myasthenia gravis, myositis, revmatoidní artritidy, vaskulitidy nebo jiných autoimunitních onemocnění budou vyloučeni, pokud nevyžadovali systémovou léčbu v posledních 12 měsících.
32. Subjekt s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

33. Aktivní malignita jiná než ta, která se léčí v tomto výzkumu. Předchozí anamnéza malignit, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 2 let. Jsou však povoleny subjekty s následující historií/souběžnými stavy:

    1. Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
    2. Karcinom in situ děložního čípku
    3. Karcinom prsu in situ
    4. Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b) pomocí klinického stagingového systému tumor, uzliny, metastázy [TNM].
34. Těhotné, plánující otěhotnět nebo kojící WOCBP.
35. Jakékoli významné zdravotní stavy, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které pravděpodobně naruší účast nebo pochopení požadavků studie (podle rozhodnutí zkoušejícího).
36. Těžké nebo vysilující plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná plicní onemocnění, včetně plicní fibrózy a akutních plicních onemocnění.
37. Známá nebo suspektní anamnéza HLH, pokud nesouvisí s lymfomem.
38. Klinicky významná anamnéza cirhotického onemocnění jater, probíhajícího poškození jater vyvolaného léky, alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, primární biliární cirhóza, pokračující extrahepatální obstrukce způsobená cholelitiázou, cirhóza jater nebo portální hypertenze.
39. INR nebo PT > 1,5 x ULN nebo Quickovo procento < 70 % (pokud je Quick procento použito místo jednotek založených na čase pro hlášení PT), při absenci terapeutické antikoagulace.
40. aPTT > 1,5 x ULN při absenci terapeutické antikoagulace nebo lupusového antikoagulantu.
41. Předchozí transplantace pevných orgánů.
42. Osoba zbavená svobody soudním nebo správním rozhodnutím.
43. Osoba hospitalizovaná bez souhlasu.
44. Dospělá osoba pod zákonnou ochranou.

Poznámka: pro 42, 43, 44, pokud existuje individuální přínos pro takové subjekty, bude muset být případ od případu informována etická komise.

-