Um estudo de fase II avaliando glofitamabe em combinação com Venetoclax Plus Zanubrutinibe ou Venetoclax sozinho em indivíduos com linfoma de células do manto de alto risco não tratado ou recidivante/refratário (GLOASIS)

Critérios de inclusão:

Na coorte A, o sujeito deve atender aos seguintes critérios de inclusão:

1. O sujeito deve ser refratário primário ou em progressão dentro de 24 meses a partir do início do tratamento de primeira linha (POD24 definido como o tempo entre D1C1 da primeira linha de tratamento e assinatura da CIF)) (incluindo um anti-CD20 combinado com quimioterapia). Sujeito previamente exposto ao inibidor de BTK na primeira linha é elegível. Sujeito com falha na primeira linha de células CAR-T é elegível.

2. Indivíduos refratários primários (ou seja, com doença progressiva) à combinação de BTKi e Venetoclax não serão elegíveis.

   Na coorte B, o sujeito deve atender ao seguinte critério de inclusão:

3. O sujeito deve ser R/R MCL e refratário ou progressivo a um inibidor de BTK administrado em uma linha anterior de tratamento (o número de linhas de tratamento não é limitado). Se for primeira progressão, o tempo desde o diagnóstico (definido como D1C1 da primeira linha de tratamento) até a inclusão (definida como a data da assinatura da CIF) deve ser superior a 24 meses.

4. Indivíduo previamente exposto à terapia com Bcl-2 e/ou recidivante pós-terapia com células CAR-T é elegível, exceto se apresentar uma doença progressiva sob a combinação de BTKi e Venetoclax.

   Na coorte C, o sujeito deve atender aos seguintes critérios de inclusão:

5. Indivíduo não tratado anteriormente para linfoma de células do manto.

6. Sujeito com alto risco de recaída apresentando pelo menos dois dos seguintes fatores de risco:

   1. Mutação TP53, expressão del17p ou p53 (IHC) > 50%,
   2. variante blastóide,
   3. cariótipo complexo,
   4. rearranjo c-myc (FISH),
   5. Ki67≥30%,
   6. alta pontuação MIPI (ou MIPI simplificado)
   7. alta pontuação combinada do MIPI (ou seja, alta pontuação do MIPI + Ki67≥30%): este critério por si só é suficiente.

   O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios adicionais para ser inscrito no estudo para as coortes A, B e C:

7. O sujeito tem ≥ 18 anos e < 80 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (CIF).
8. O sujeito entendeu e assinou e datou voluntariamente um consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos específicos do estudo serem realizados.
9. Indivíduo com linfoma de células do manto comprovado histologicamente (última classificação da OMS). O diagnóstico deve ser confirmado pela expressão fenotípica de CD5, CD20 e ciclina D1 ou pela translocação t(11;14). O tecido de diagnóstico deve estar disponível para revisão patológica central e estudos moleculares auxiliares.
10. Doença mensurável bidimensionalmente definida por pelo menos um único nódulo ou lesão tumoral ≥ 1,5 cm avaliada por tomografia computadorizada, ou uma lesão extranodal mensurável bidimensionalmente (≥1 cm), medida em tomografia computadorizada e/ou exame clínico.
11. Doença em estágio II-IV,
12. Status de desempenho ECOG de 0, 1, 2.
13. Expectativa de vida superior a 3 meses.
14. Função renal adequada demonstrada por depuração de creatinina > 30 mL/min; calculado pela fórmula Cockcroft Gault ou fórmula MDRD.

15. Função hepática adequada de acordo com o intervalo de referência laboratorial local como segue (a menos que seja devido ao envolvimento de linfoma):

    1. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5x limite superior do normal (LSN)
    2. Bilirrubina <1,5 x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática. Nesse caso, a bilirrubina total deve ser <3 x LSN).
16. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) (consulte a seção 14.7 para obter mais detalhes) devem apresentar resultados negativos para teste de gravidez de urina/soro altamente eficaz 10-14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1 e dentro de 24 horas antes do dia 1 Ciclo 1 antes ao início do tratamento do estudo e concordar em se abster de engravidar ou amamentar durante a participação no estudo e até pelo menos 18 meses após C1 com Obinutuzumabe, ou 3 meses após a dose final de tocilizumabe (se aplicável), ou 2 meses após a dose final de Glofitamabe , ou ou 1 mês após a dose final de Zanubrutinib (se aplicável), ou 30 dias após a dose final de Venetoclax, o que for mais longo. A WOCBP concorda em permanecer abstinente (de relações heterossexuais) ou usar dois métodos contraceptivos, e em abster-se de doar óvulos, durante o período de tratamento e por pelo menos 18 meses após a dose final de Obinutuzumabe, 3 meses após a dose final de tocilizumabe ( se aplicável), 2 meses após a dose final de Glofitamab, 1 mês após a dose final de Zanubrutinib (se aplicável) e 30 dias após a dose final de Venetoclax (ver secção 14.6).
17. Homens com potencial reprodutivo (consulte a seção 14.6 para mais detalhes) concordam em permanecer abstinentes (de relações heterossexuais) ou usar métodos eficazes de controle de natalidade com uma parceira não grávida com potencial para engravidar ou uma parceira grávida e abster-se de doar esperma , durante o período de tratamento e durante pelo menos 3 meses após a dose final de Obinutuzumab, 2 meses após a dose final de Glofitamab, 2 meses após a dose final de tocilizumab (se aplicável), 30 dias após a dose final de Venetoclax, 1 semana após a dose final de Zanubrutinibe (se aplicável).

18. Função adequada da medula óssea, conforme definida por:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3, exceto para indivíduos com envolvimento da medula óssea em que ANC deve ser ≥ 500/mm3.
    2. Plaquetas ≥ 75.000/mm3, exceto para indivíduos com envolvimento da medula óssea em que a contagem de plaquetas deve ser ≥ 50.000/mm3.
19. Sujeito abrangido por qualquer sistema de segurança social (França).
20. Sujeito que entende e fala uma das línguas oficiais do país, a menos que a regulamentação local autorize tradutores independentes.
21. Sujeito com status de vacinação SARS-COV2 de acordo com as diretrizes/recomendações nacionais locais (COSV, ANRS MIE).
22. O sujeito deve estar disposto e ser capaz de cumprir a hospitalização exigida pelo protocolo após a administração das duas primeiras doses de Glofitamab. O sujeito também deve estar disposto a cumprir todos os procedimentos relacionados ao estudo.

23. Os eventos adversos da terapia anticâncer anterior devem ter resolvido para Grau ≤ 1 (exceto toxicidades hematológicas)

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Critérios de exclusão:

O sujeito que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da inscrição no estudo para as coortes A, B e C:

1. Status negativo de CD20 comprovado ou previamente conhecido no FFPE IHC no momento da recidiva ou diagnóstico do LCM.
2. Para indivíduos da Coorte A e B: previamente refratários ao tratamento com inibidor de BTK e combinação de terapia Bcl-2.
3. Qualquer terapia anterior com um anticorpo biespecífico direcionado a CD3 e CD20.
4. História atual ou passada de sistema nervoso central ou envolvimento meníngeo por linfoma.
5. O uso de qualquer terapia medicamentosa anticâncer padrão ou experimental, incluindo agentes biológicos (por exemplo, anticorpos monoclonais dentro de 30 dias do início (Dia 1) do tratamento do estudo, exceto para BTKi para indivíduos incluídos na coorte B, que pode ser prosseguido até C1D1 e exceto para tratamento tópico ou tratamento hormonal se o critério 33 for respeitado. O tratamento com corticosteroides <25 mg/dia de prednisona ou equivalente é permitido 2 semanas antes da infusão de Obinutuzumabe.
6. FEVE <50% conforme determinado por ecocardiografia ou método isotópico.
7. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas, instáveis ​​ou sintomáticas, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe III (moderada) ou Classe IV (grave), conforme definida pela Nova York Classificação Funcional da Heart Association ou Avaliação Objetiva Doença cardíaca classe C ou D. Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca > 480 milissegundos com base na fórmula de Fridericia.; História de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo ou terceiro grau sem marca-passo permanente instalado; Hipertensão não controlada, indicada por um mínimo de 2 medições consecutivas da pressão arterial, na triagem, mostrando pressão arterial sistólica > 170 mmHg e pressão arterial diastólica > 105 mmHg e/ou hipertensão não controlada com pressão arterial sistólica >140 mmHg, apesar de um tratamento hipertensivo bem conduzido por pelo menos pelo menos 6 meses
8. Nível de hemoglobina < 8g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos <1 G/L (<0,5G/L se relacionada a linfoma); Plaquetas < 75 G/L (< 50 G/L se relacionado ao linfoma),
9. Cirurgia de grande porte 28 dias antes da triagem.
10. Exigir o uso de anticoagulação por varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, fenprocumona)
11. Requer tratamento com um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A.
12. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a inscrição (exceto vacina COVID) ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
13. Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes. Ou Contra-indicação para qualquer tratamento do estudo.
14. Alergia conhecida a todos os inibidores da xantina oxidase ou rasburicase.
15. Deficiência de G6DP previamente documentada.
16. Reações anteriores graves a anticorpos monoclonais anti CD20 ou toxicidade significativa anterior (exceto trombocitopenia) com inibidor de Bcl-2.
17. Tratamento prévio com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral), dentro de 2 semanas ou cinco meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do estudo tratamento.
18. Incapacidade de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado, procedimentos de cirurgia bariátrica, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
19. História de distúrbio hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo que requer transfusão de sangue ou outra intervenção médica.
20. Atual ou história de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC, doença neurodegenerativa: ou hemorragia intracraniana: Indivíduos com histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana que não sofreram acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou hemorragia intracraniana nos últimos 2 anos e não têm déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador, são permitidos.
21. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) na inscrição no estudo ou qualquer episódio importante de infecção (conforme avaliado pelo investigador) dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.
22. Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) Conhecido, para indivíduos com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem, se exigido pelos regulamentos locais.
23. Resultados de teste positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV): Os indivíduos que são positivos para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se o PCR for negativo para RNA do HCV.
24. Resultados de teste positivos para infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como sorologia HbsAg positiva) Indivíduos com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como HbsAg negativo e HbcAb positivo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável, desde que estejam dispostos a se submeter Teste de DNA no dia 1 de cada ciclo e a cada três meses durante pelo menos 12 meses após o último ciclo de tratamento do estudo e terapia antiviral apropriada.
25. Teste SARS-CoV-2 positivo 7 dias antes da inscrição. O resultado do teste rápido de antígeno também é aceitável.
26. Infecção documentada por SARS-CoV-2 dentro de 6 meses do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1): Os indivíduos podem ser elegíveis se não apresentarem sintomas respiratórios persistentes, nenhuma evidência de infiltrados pulmonares na TC de tórax e apresentarem PCR negativo durante o primeiro 30 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1 Dia 1)
27. Tuberculose suspeita ou latente (confirmada por ensaio de liberação de interferon-γ positivo)
28. Infecção viral crônica ativa por Epstein-Barr conhecida ou suspeita ou evidência de sorologia positiva para HTLV1.
29. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção de sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo dos tratamentos do estudo ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
30. O TCT alogênico prévio é permitido se não houver GVHD ativa e nenhum tratamento imunossupressor ativo (a ser discutido com o monitor médico).

31. Doença autoimune ativa que requer tratamento:

    1. Indivíduos com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
    2. Indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.
    3. Indivíduos com histórico de hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla ou glomerulonefrite serão excluídos.
    4. Indivíduos com histórico de púrpura trombocitopênica imune, anemia hemolítica autoimune, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, miosite, artrite reumatóide, vasculite ou outras doenças autoimunes serão excluídas, a menos que não tenham necessitado de terapia sistêmica nos últimos 12 meses.
32. Indivíduo com história de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada

33. Malignidade ativa diferente daquela tratada nesta pesquisa. História prévia de doenças malignas, a menos que o sujeito esteja livre da doença por ≥ 2 anos. No entanto, são permitidos indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes:

    1. Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
    2. Carcinoma in situ do colo do útero
    3. Carcinoma in situ da mama
    4. Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b) usando o sistema de estadiamento clínico de tumor, nódulos e metástase [TNM].
34. Grávida, planejando engravidar ou amamentando WOCBP.
35. Quaisquer condições médicas significativas, anormalidades laboratoriais ou doenças psiquiátricas que possam interferir na participação ou compreensão dos requisitos do estudo (de acordo com a decisão do investigador).
36. Doença pulmonar grave ou debilitante, história de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças pulmonares não controladas, incluindo, entre outras, fibrose pulmonar e doenças pulmonares agudas.
37. História conhecida ou suspeita de LHH, a menos que esteja relacionada a linfoma.
38. História clinicamente significativa de doença hepática cirrótica, lesão hepática contínua induzida por medicamentos, doença hepática alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática contínua causada por colelitíase, cirrose hepática ou hipertensão portal.
39. INR ou TP > 1,5 x LSN, ou percentagem rápida < 70% (se a percentagem rápida for utilizada em vez de unidades baseadas no tempo para notificação de TP), na ausência de anticoagulação terapêutica.
40. aPTT >1,5 x LSN na ausência de anticoagulação terapêutica ou anticoagulante lúpico.
41. Transplante prévio de órgãos sólidos.
42. Pessoa privada de liberdade por decisão judicial ou administrativa.
43. Pessoa hospitalizada sem consentimento.
44. Pessoa adulta sob proteção legal.

Obs: para 42, 43, 44 caso haja benefício individual para tais disciplinas, um Comitê de Ética deverá ser informado caso a caso.

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