Vaiheen II tutkimus, jossa arvioidaan glofitamabia yhdistelmänä Venetoclax Plus Zanubrutinibin tai Venetoclaxin kanssa yksinään potilailla, joilla on hoitamaton tai uusiutunut/refraktaarinen korkean riskin manttelisolulymfooma (GLOASIS)

Sisällön kriteerit:

Kohortissa A kohteen on täytettävä seuraavat mukaanottoehdot:

1. Potilaan on oltava primaarinen refraktaarinen tai etenemässä 24 kuukauden kuluessa ensimmäisen linjan hoidon aloittamisesta (POD24 määritellään ensimmäisen hoitolinjan D1C1:n ja ICF:n allekirjoituksen välillä) (mukaan lukien anti-CD20 yhdistettynä kemoterapiaan). Potilas, joka on aiemmin altistunut BTK-estäjille ensimmäisellä rivillä, on kelvollinen. Kohde, jossa CAR-T-solun ensimmäinen linja epäonnistuu, on kelvollinen.

2. Primaariset refraktaariset (eli etenevä sairaus) BTKi:n ja Venetoclaxin yhdistelmään eivät ole kelvollisia.

   Kohortissa B aiheen on täytettävä seuraavat osallistumisehdot:

3. Kohteen on oltava R/R MCL ja resistentti tai progressiivinen BTK-estäjälle, joka on annettu aikaisemmalla hoitolinjalla (hoitolinjojen lukumäärää ei ole rajoitettu). Jos ensimmäinen eteneminen etenee, diagnoosista (määritelty ensimmäisen hoitolinjan D1C1:ksi) sisällyttämiseen (määritelty ICF:n allekirjoituspäivänä) on oltava yli 24 kuukautta.

4. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet Bcl-2-hoidolle ja/tai uusiutuvat CAR-T-soluhoidon jälkeen, ovat kelvollisia, paitsi jos heillä on etenevä sairaus BTKi:n ja Venetoclaxin yhdistelmässä.

   Kohortissa C kohteen on täytettävä seuraavat mukaanottoehdot:

5. Kohde, jota ei ole aiemmin hoidettu vaippasolulymfooman vuoksi.

6. Potilaalla, jolla on suuri uusiutumisen riski ja jolla on vähintään kaksi seuraavista riskitekijöistä:

   1. TP53-mutaatio, del17p- tai p53-ekspressio (IHC) > 50 %
   2. blastoidimuunnos,
   3. monimutkainen karyotyyppi,
   4. c-myc uudelleenjärjestely (FISH),
   5. Ki67≥30 %
   6. korkea MIPI-pistemäärä (tai yksinkertaistettu MIPI)
   7. korkea MIPI-yhdistelmäpiste ((eli korkea MIPI-pistemäärä + Ki67≥30 %): tämä kriteeri yksinään riittää.

   Tutkittavan on täytettävä kaikki seuraavat lisäkriteerit voidakseen osallistua kohortin A, B ja C tutkimukseen:

7. Tutkittava on ≥ 18-vuotias ja < 80-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
8. Tutkittava ymmärsi ja vapaaehtoisesti allekirjoitti ja päiväsi tietoon perustuvan suostumuksen ennen minkään tutkimuskohtaisen arvioinnin/menettelyn suorittamista.
9. Kohde, jolla on histologisesti todistettu vaippasolulymfooma (viimeisin WHO-luokitus). Diagnoosi on vahvistettava CD5:n, CD20:n ja sykliini D1:n fenotyyppisellä ilmentymisellä tai t(11;14)-translokaatiolla. Diagnostista kudosta tulee olla saatavilla keskuspatologian tarkasteluja ja oheismolekyylitutkimuksia varten.
10. Kaksiulotteisesti mitattava sairaus, jonka määrittelee vähintään yksi yksittäinen solmu tai kasvainleesio, joka on ≥ 1,5 cm mitattuna TT-skannauksella, tai yksi kaksiulotteisesti mitattava (≥1 cm) ekstranodaalinen vaurio mitattuna TT-skannauksella ja/tai kliinisellä tutkimuksella.
11. Vaiheen II-IV sairaus,
12. ECOG-suorituskykytila ​​0, 1, 2.
13. Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta.
14. Riittävä munuaisten toiminta, jonka osoittaa kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min; lasketaan Cockcroft Gault -kaavalla tai MDRD-kaavalla.

15. Riittävä maksan toiminta paikallista laboratoriota kohden seuraavasti (paitsi jos syynä on lymfooma):

    1. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5x normaalin yläraja (ULN)
    2. Bilirubiini < 1,5 x ULN (ellei bilirubiinin nousu johdu Gilbertin oireyhtymästä tai muusta kuin hepaattisesta alkuperästä. jolloin kokonaisbilirubiinin tulee olla < 3 x ULN).
16. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) (katso lisätietoja kohdasta 14.7) tulee saada negatiiviset tulokset erittäin tehokkaasta virtsan/seerumin raskaustestistä 10–14 päivää ennen syklin 1 päivää 1 ja 24 tuntia ennen päivää 1 sykliä 1 ennen aloittamaan tutkimushoidon ja suostumaan olemaan raskaana tai imettämästä tutkimukseen osallistumisen aikana ja vähintään 18 kuukautta obinututsumabi C1:n jälkeen tai 3 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos sovellettavissa) tai 2 kuukautta viimeisen Glofitamabi-annoksen jälkeen tai 1 kuukausi viimeisen Zanubrutinibi-annoksen (jos sovellettavissa) jälkeen tai 30 päivää viimeisen Venetoclax-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. WOCBP sitoutuu olemaan pidättyväisyydestä (heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kahta ehkäisymenetelmää ja pidättymään munien luovuttamisesta hoitojakson aikana ja vähintään 18 kuukautta viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen, 3 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen ( tarvittaessa) 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen, 1 kuukausi viimeisen Zanubrutinibi-annoksen jälkeen (jos mahdollista) ja 30 päivää viimeisen Venetoclax-annoksen jälkeen (katso kohta 14.6).
17. Lisääntymiskykyiset miehet (katso lisätiedot kohdasta 14.6) suostuvat pysymään pidättäytymisestä (heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä ei-raskaana olevan hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta , hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen, 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen, 2 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos sovellettavissa), 30 päivää viimeisen Venetoclax-annoksen jälkeen, 1 viikko viimeisen Zanubrutinibi-annoksen jälkeen (jos mahdollista).

18. Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3, paitsi potilailla, joilla on luuytimen vaikutusta ja joilla ANC:n on oltava ≥ 500/mm3.
    2. Verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/mm3, paitsi potilailla, joilla on luuytimen vaikutusta ja joiden verihiutaleiden määrän on oltava ≥ 50 000/mm3.
19. Aihe kuuluu minkä tahansa sosiaaliturvajärjestelmän piiriin (Ranska).
20. Kohde, joka ymmärtää ja puhuu yhtä maan virallisista kielistä, ellei paikallinen lainsäädäntö salli riippumattomia kääntäjiä.
21. Henkilö, jolla on SARS-COV2-rokotteen tila paikallisten kansallisten ohjeiden/suositusten (COSV, ANRS MIE) mukaisesti.
22. Tutkittavan on oltava halukas ja kyettävä noudattamaan protokollan määräämää sairaalahoitoa, kun annettiin kaksi ensimmäistä Glofitamab-annosta. Tutkittavan on myös oltava valmis noudattamaan kaikkia opiskeluun liittyviä menettelytapoja.

23. Aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta aiheutuneiden haittatapahtumien on täytynyt hävitä asteeseen ≤ 1 (hematologisia toksisuutta lukuun ottamatta)

    -

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilö, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois kohortin A, B ja C tutkimustutkimuksesta:

1. Todettu tai aiemmin tunnettu CD20-negatiivinen tila FFPE IHC:ssä MCL:n uusiutumisen tai diagnoosin aikana.
2. Kohorttien A ja B kohteet: aiemmin vastustuskykyisiä BTK-estäjän ja Bcl-2-hoidon yhdistelmällä.
3. Mikä tahansa aikaisempi hoito bispesifisellä vasta-aineella, joka kohdistuu CD3:een ja CD20:een.
4. Nykyinen tai aikaisempi keskushermoston tai lymfooman aiheuttama aivokalvon osallistuminen.
5. Minkä tahansa tavanomaisen tai kokeellisen syövän vastaisen lääkehoidon käyttö, mukaan lukien biologiset aineet (esim. monoklonaaliset vasta-aineet 30 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (päivä 1), lukuun ottamatta BTKi:tä kohorttiin B kuuluville koehenkilöille, joita voidaan jatkaa C1D1:een saakka, lukuun ottamatta paikallista hoitoa tai hormonihoitoa, jos kriteeriä 33 noudatetaan. Kortikosteroidihoito <25 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa on sallittu 2 viikon sisällä ennen obinututsumabi-infuusiota.
6. LVEF < 50 % määritettynä kaikukardiografialla tai isotooppimenetelmällä.
7. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsemattomat, epästabiilit tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai mikä tahansa luokan III (keskivaikea) tai luokan IV (vakava) sydänsairaus New Yorkin määritelmän mukaisesti Heart Associationin toiminnallinen luokitus tai objektiivinen arviointi Luokka C tai D sydänsairaus. Sykekorjattu QT-aika > 480 millisekuntia Friderician kaavan perusteella.; Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta; Hallitsematon verenpaine, joka osoitetaan vähintään kahdella peräkkäisellä verenpainemittauksella seulonnassa, systolinen verenpaine > 170 mmHg ja diastolinen verenpaine > 105 mmHg ja/tai hallitsematon verenpaine, jossa systolinen verenpaine > 140 mmHg huolimatta hyvin hoidetusta verenpainehoidosta vähintään 6 kuukautta
8. Hemoglobiinitaso < 8g/dl; Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1 G/L (<0,5 G/l, jos se liittyy lymfoomaan); Verihiutaleet < 75 G/l (< 50 G/l, jos se liittyy lymfoomaan),
9. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen seulontaa.
10. Edellyttää varfariinin tai vastaavien K-vitamiiniantagonistien (esim. fenprokumonin) käyttämistä antikoagulaatiolla
11. Vaatii hoitoa kohtalaisella tai vahvalla CYP3A:n estäjällä tai indusoijalla.
12. Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta (paitsi COVID-rokote) tai olettaen, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana.
13. Tunnettu yliherkkyys vaikuttaville aineille tai jollekin apuaineelle. Tai vasta-aihe kaikille tutkimushoidoille.
14. Tunnettu allergia kaikille ksantiinioksidaasin estäjille tai rasburikaasille.
15. Aiemmin dokumentoitu G6DP-puutos.
16. Vaikeat aiemmat reaktiot monoklonaalisille anti-CD20-vasta-aineille tai aikaisempi merkittävä toksisuus (muu kuin trombosytopenia) Bcl-2-estäjän kanssa.
17. Aiempi hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät) 2 viikon tai viiden puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta hoitoon.
18. Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö, mahalaukun tai ohutsuolen resektio, bariatriset kirurgiset toimenpiteet, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos.
19. Aiempi vakava verenvuotohäiriö, kuten hemofilia A, hemofilia B, von Willebrandin tauti tai spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoa tai muuta lääketieteellistä toimenpidettä.
20. Nykyinen tai aiempi keskushermostosairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti, hermoston rappeuma: tai kallonsisäinen verenvuoto: kohteet, joilla on ollut aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto ja jotka eivät ole kokeneet aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä kohtausta tai kallonsisäistä verenvuotoa viimeisen 2 vuoden aikana ja joilla ei ole jäljellä olevia neurologisia puutteita, tutkijan arvioiden mukaan.
21. Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso (tutkijan arvioimana) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
22. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), koehenkilöille, joilla on tuntematon HIV-status, HIV-testaus suoritetaan seulonnassa, jos paikalliset määräykset sitä edellyttävät.
23. Positiiviset testitulokset hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle: Koehenkilöt, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
24. Positiiviset testitulokset hepatiitti B -viruksen (HBV) infektiolle (määritelty positiiviseksi HbsAg-serologiaksi) Koehenkilöt, joilla on okkulttinen tai aikaisempi HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi HbsAg:ksi ja positiiviseksi HbcAb:ksi), voidaan ottaa mukaan, jos HBV DNA:ta ei voida havaita, edellyttäen, että he ovat halukkaita altistumaan. DNA-testaus jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä ja joka kolmas kuukausi vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitojakson ja asianmukaisen viruslääkityksen jälkeen.
25. Positiivinen SARS-CoV-2-testi 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Myös nopea antigeenitestitulos on hyväksyttävä.
26. Dokumentoitu SARS-CoV-2-infektio 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta (sykli 1, päivä 1): Koehenkilöt voivat olla kelvollisia, jos heillä ei ole pysyviä hengitystieoireita, keuhkojen infiltraatteja ei ole havaittu rintakehän TT:ssä ja jos heillä on negatiivinen PCR ensimmäisen tutkimuksen aikana. 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1 päivä 1)
27. Epäilty tai piilevä tuberkuloosi (vahvistettu positiivisella interferoni-y:n vapautumismäärityksellä)
28. Tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen Epstein-Barr-virusinfektio tai todisteita positiivisesta HTLV1-serologiasta.
29. Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden, häiritä tutkimushoitojen imeytymistä tai aineenvaihduntaa tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin.
30. Aiempi allogeeninen SCT on sallittu, jos aktiivista GVHD:tä tai aktiivista immuunivastetta heikentävää hoitoa ei ole (keskusteltava lääkärin kanssa).

31. Hoitoa vaativa aktiivinen autoimmuunisairaus:

    1. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasenkorvaushormonia, voivat olla kelvollisia.
    2. Tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat insuliinihoitoa.
    3. Potilaat, joilla on ollut autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitromboosi, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, multippeliskleroosi tai glomerulonefriitti, suljetaan pois.
    4. Potilaat, joilla on ollut immuunitrombosytopeeninen purppura, autoimmuuninen hemolyyttinen anemia, Guillain-Barrén oireyhtymä, myasthenia gravis, myosiitti nivelreuma, vaskuliitti tai muut autoimmuunisairaudet, suljetaan pois, elleivät he ole tarvinneet systeemistä hoitoa viimeisten 12 kuukauden aikana.
32. Potilas, jolla on todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

33. Muu kuin tässä tutkimuksessa käsitelty aktiivinen maligniteetti. Aiemmin pahanlaatuisia kasvaimia, ellei koehenkilö ole ollut taudista vapaa ≥ 2 vuotta. Kuitenkin aiheet, joilla on seuraavat historialliset/samanaikaiset olosuhteet, ovat sallittuja:

    1. Ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä
    2. Kohdunkaulan karsinooma in situ
    3. Rintasyöpä in situ
    4. Eturauhassyövän (T1a tai T1b) satunnainen histologinen löydös käyttämällä kasvainta, solmukkeita, etäpesäkkeiden [TNM] kliinistä määritysjärjestelmää.
34. Raskaana oleva, raskautta suunnitteleva tai imettävä WOCBP.
35. Mikä tahansa merkittävä sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka todennäköisesti häiritsee osallistumista tai tutkimukseen liittyvien vaatimusten ymmärtämistä (tutkijan päätöksen mukaan).
36. Vaikea tai heikentävä keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva keuhkosairaus tai hallitsemattomat keuhkosairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, keuhkofibroosi ja akuutit keuhkosairaudet.
37. Tiedossa tai epäilty HLH anamneesissa, ellei se liity lymfoomaan.
38. Kliinisesti merkittävä kirroosin aiheuttama maksasairaus, meneillään oleva, lääkkeiden aiheuttama maksavaurio, alkoholista johtuva maksasairaus, alkoholiton steatohepatiitti, primaarinen sappikirroosi, meneillään oleva sappikivitaudin aiheuttama ekstrahepaattinen tukos, maksakirroosi tai portaalihypertensio.
39. INR tai PT > 1,5 x ULN tai nopea prosenttiosuus < 70 % (jos Quick-prosenttia käytetään aikaperusteisten yksiköiden sijasta PT:n raportoinnissa), jos terapeuttista antikoagulaatiota ei ole.
40. aPTT > 1,5 x ULN ilman terapeuttista antikoagulanttia tai lupus-antikoagulanttia.
41. Aiempi kiinteä elinsiirto.
42. Henkilö, jolta on riistetty vapaus tuomioistuimen tai hallinnon päätöksellä.
43. Henkilö joutui sairaalaan ilman lupaa.
44. Aikuinen henkilö oikeusturvassa.

HUOM: 42-, 43-, 44-vuotiaille, jos näistä aiheista on henkilökohtaisia ​​etuja, eettiselle toimikunnalle on ilmoitettava tapauskohtaisesti.

-