Een fase II-studie ter evaluatie van Glofitamab in combinatie met Venetoclax plus Zanubrutinib of alleen Venetoclax bij proefpersonen met onbehandeld of recidiverend/refractair hoogrisicomantelcellymfoom (GLOASIS)

Inclusiecriteria:

In cohort A moet de proefpersoon aan de volgende inclusiecriteria voldoen:

1. De proefpersoon moet primair refractair zijn of progressief zijn binnen 24 maanden na aanvang van de eerstelijnsbehandeling (POD24 gedefinieerd als de tijd tussen D1C1 van de eerste behandelingslijn en ICF-signatuur)) (inclusief een anti-CD20 gecombineerd met chemotherapie). Proefpersonen die eerder in de eerste lijn aan een BTK-remmer zijn blootgesteld, komen in aanmerking. Onderwerp bij falen van CAR-T-cel eerstelijns komt in aanmerking.

2. Personen die primair refractair zijn (dwz met een progressieve ziekte) voor de combinatie BTKi en Venetoclax komen niet in aanmerking.

   In cohort B moet de proefpersoon aan het volgende inclusiecriterium voldoen:

3. De proefpersoon moet R/R MCL zijn en ongevoelig of progressief voor een BTK-remmer die in een eerdere behandelingslijn is gegeven (het aantal behandelingslijnen is niet beperkt). Bij eerste progressie moet de tijd vanaf diagnose (gedefinieerd als D1C1 van de eerste behandelingslijn) tot inclusie (gedefinieerd als de datum van ICF-ondertekening) langer zijn dan 24 maanden.

4. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan Bcl-2-therapie en/of recidiverend zijn na CAR-T-celtherapie komen in aanmerking, behalve als zij een progressieve ziekte vertoonden onder de combinatie van BTKi en Venetoclax.

   In cohort C moet de proefpersoon aan de volgende inclusiecriteria voldoen:

5. Proefpersoon die niet eerder is behandeld voor mantelcellymfoom.

6. Proefpersoon met een hoog risico op terugval die ten minste twee van de volgende risicofactoren vertoont:

   1. TP53-mutatie, del17p of p53-expressie (IHC)> 50%,
   2. blastoïde variant,
   3. complex karyotype,
   4. c-myc-herschikking (FISH),
   5. Ki67≥30%,
   6. hoge MIPI-score (of MIPI vereenvoudigd)
   7. hoge MIPI-gecombineerde score ((dwz hoge MIPI-score + Ki67≥30%): dit criterium alleen is voldoende.

   De proefpersoon moet aan alle volgende aanvullende criteria voldoen om te kunnen deelnemen aan de studie voor cohort A, B en C:

7. De proefpersoon is ≥ 18 jaar en < 80 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).
8. De proefpersoon heeft een geïnformeerde toestemming begrepen en vrijwillig ondertekend en gedateerd voordat er studiespecifieke beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
9. Proefpersoon met histologisch bewezen mantelcellymfoom (nieuwste WHO-classificatie). De diagnose moet worden bevestigd door fenotypische expressie van CD5, CD20 en cycline D1 of de t(11;14)-translocatie. Diagnostisch weefsel moet beschikbaar zijn voor centraal pathologisch onderzoek en aanvullende moleculaire onderzoeken.
10. Bidimensionaal meetbare ziekte gedefinieerd door ten minste één enkele klier- of tumorlaesie ≥ 1,5 cm beoordeeld met een CT-scan, of één bidimensionaal meetbare (≥1 cm) extranodale laesie, zoals gemeten op een CT-scan en/of klinisch onderzoek.
11. Stadium II-IV ziekte,
12. ECOG-prestatiestatus van 0, 1, 2.
13. Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
14. Adequate nierfunctie zoals aangetoond door een creatinineklaring > 30 ml/min; berekend met de Cockcroft Gault-formule of MDRD-formule.

15. Adequate leverfunctie volgens het lokale laboratoriumreferentiebereik als volgt (tenzij als gevolg van betrokkenheid van lymfomen):

    1. Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5x bovengrens van normaal (ULN)
    2. Bilirubine < 1,5 x ULN (tenzij de stijging van bilirubine het gevolg is van het Gilbert-syndroom of van niet-hepatische oorsprong. In dat geval moet het totale bilirubine < 3 x ULN zijn).
16. Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie rubriek 14.7 voor meer details) moeten negatieve resultaten hebben voor een zeer effectieve zwangerschapstest in urine/serum 10-14 dagen vóór dag 1 van cyclus 1 en binnen 24 uur vóór dag 1. Cyclus 1 voorafgaand om de onderzoeksbehandeling te starten en ermee in te stemmen niet zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens deelname aan het onderzoek en tot ten minste 18 maanden na C1 met Obinutuzumab, of 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), of 2 maanden na de laatste dosis Glofitamab of of 1 maand na de laatste dosis Zanubrutinib (indien van toepassing), of 30 dagen na de laatste dosis Venetoclax, afhankelijk van welke van beide langer is. WOCBP stemt ermee in zich te onthouden (van heteroseksuele gemeenschap) of twee anticonceptiemethoden te gebruiken, en af ​​te zien van het doneren van eieren, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 18 maanden na de laatste dosis Obinutuzumab, 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab. indien van toepassing), 2 maanden na de laatste dosis Glofitamab, 1 maand na de laatste dosis Zanubrutinib (indien van toepassing) en 30 dagen na de laatste dosis Venetoclax (zie rubriek 14.6).
17. Mannen die zich kunnen voortplanten (zie rubriek 14.6 voor meer details) stemmen ermee in zich te onthouden (van heteroseksuele gemeenschap) of effectieve methoden van anticonceptie te gebruiken bij een niet-zwangere vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner en zich te onthouden van het doneren van sperma tijdens de behandelingsperiode en gedurende minstens 3 maanden na de laatste dosis Obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis Glofitamab, 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), 30 dagen na de laatste dosis Venetoclax, 1 week na de laatste dosis Zanubrutinib (indien van toepassing).

18. Adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3, behalve voor personen waarbij het beenmerg betrokken is, waarbij het ANC ≥ 500/mm3 moet zijn.
    2. Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3, behalve bij personen waarbij het beenmerg betrokken is, waarbij het aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3 moet zijn.
19. Onderwerp dat onder elk socialezekerheidsstelsel valt (Frankrijk).
20. Onderwerp dat een van de officiële talen van het land begrijpt en spreekt, tenzij de lokale regelgeving onafhankelijke vertalers toestaat.
21. Proefpersoon met een SARS-COV2-vaccinatiestatus in overeenstemming met de lokale nationale richtlijnen/aanbevelingen (COSV, ANRS MIE).
22. De patiënt moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan de door het protocol verplichte ziekenhuisopname na toediening van de eerste twee doses Glofitamab. Ook moet de proefpersoon bereid zijn alle studiegerelateerde procedures na te leven.

23. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 1 (met uitzondering van hematologische toxiciteiten)

    -

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van inschrijving in de studie voor cohort A, B en C:

1. Bewezen of eerder bekende CD20-negatieve status op FFPE IHC op het moment van MCL-terugval of diagnose.
2. Voor proefpersonen in cohort A en B: voorheen ongevoelig voor behandeling met de combinatie van BTK-remmer en Bcl-2-therapie.
3. Elke eerdere behandeling met een bispecifiek antilichaam gericht tegen CD3 en CD20.
4. Huidige of vroegere geschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of de meningeale organen door lymfoom.
5. Gebruik van een standaard of experimentele medicamenteuze behandeling tegen kanker, inclusief biologische middelen (bijv. monoklonale antilichamen binnen 30 dagen na aanvang (dag 1) van de onderzoeksbehandeling, behalve voor BTKi voor proefpersonen opgenomen in cohort B, die kunnen worden voortgezet tot C1D1 en behalve voor plaatselijke behandeling of hormoonbehandeling als aan criterium 33 wordt voldaan. Behandeling met corticosteroïden <25 mg/dag prednison of equivalent is toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de infusie van obinutuzumab.
6. LVEF < 50% zoals bepaald met echocardiografie of isotopische methode.
7. Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals ongecontroleerde, onstabiele of symptomatische aritmieën, onstabiele angina, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse III (matige) of klasse IV (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Hartassociatie functionele classificatie of objectieve beoordeling Klasse C of D hartziekte. Hartslaggecorrigeerd QT-interval > 480 milliseconden gebaseerd op de formule van Fridericia.; Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder permanente pacemaker; Ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door minimaal 2 opeenvolgende bloeddrukmetingen, bij screening, waaruit blijkt dat de systolische bloeddruk > 170 mmHg en diastolische bloeddruk > 105 mmHg is en/of ongecontroleerde hypertensie met systolische bloeddruk >140 mmHg ondanks een goed uitgevoerde hypertensieve behandeling gedurende minimaal 6 maanden
8. Hemoglobineniveau < 8 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen <1 G/L (<0,5G/L indien gerelateerd aan lymfoom); Bloedplaatjes < 75 G/L (< 50 G/L indien gerelateerd aan lymfoom),
9. Grote operatie binnen 28 dagen vóór screening.
10. Het gebruik vereisen van antistolling door warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumone)
11. Vereist behandeling met een matige of sterke CYP3A-remmer of -inductor.
12. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na inschrijving (behalve het COVID-vaccin) of de verwachting dat een dergelijk levend verzwakt vaccin tijdens het onderzoek nodig zal zijn.
13. Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Of Contra-indicatie voor eventuele onderzoeksbehandelingen.
14. Bekende allergie voor alle xanthineoxidaseremmers of rasburicase.
15. Eerder gedocumenteerde G6DP-tekort.
16. Ernstige eerdere reacties op monoklonale anti-CD20-antilichamen of eerdere significante toxiciteit (anders dan trombocytopenie) met Bcl-2-remmer.
17. Voorafgaande behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor), binnen 2 weken of vijf halfwaardetijden (welke van de twee korter is) voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis behandeling.
18. Het niet kunnen slikken van capsules of een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de maag of dunne darm, bariatrische chirurgieprocedures, symptomatische inflammatoire darmziekte of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
19. Voorgeschiedenis van ernstige bloedingsstoornissen zoals hemofilie A, hemofilie B, de ziekte van von Willebrand of een voorgeschiedenis van spontane bloedingen waarvoor een bloedtransfusie of andere medische interventie nodig is.
20. Huidig ​​of voorgeschiedenis van CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis, neurodegeneratieve ziekte: of intracraniale bloeding: Personen met een voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding die in de afgelopen 2 jaar geen beroerte of TIA of intracraniale bloeding hebben gehad en geen resterende neurologische gebreken hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan.
21. Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (met uitzondering van schimmelinfecties van de nagelbedden) bij deelname aan het onderzoek of bij een ernstige infectie-episode (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
22. Bekend Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), voor personen met een onbekende HIV-status zullen HIV-tests worden uitgevoerd tijdens de screening, indien vereist door de lokale regelgeving.
23. Positieve testresultaten voor antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV): Proefpersonen die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
24. Positieve testresultaten voor infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd als positieve HbsAg-serologie) Proefpersonen met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief HbsAg en positief HbcAb) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is, op voorwaarde dat zij bereid zijn een DNA-testen op dag 1 van elke cyclus en elke drie maanden gedurende ten minste 12 maanden na de laatste cyclus van de onderzoeksbehandeling en passende antivirale therapie.
25. Positieve SARS-CoV-2-test binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving. Het snelle antigeentestresultaat is ook acceptabel.
26. Gedocumenteerde SARS-CoV-2-infectie binnen 6 maanden na de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1): Proefpersonen kunnen in aanmerking komen als ze geen aanhoudende ademhalingssymptomen hebben, geen bewijs van longinfiltraten op de CT-thorax, en een negatieve PCR hebben tijdens de eerste 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1)
27. Vermoedelijke of latente tuberculose (bevestigd door positieve interferon-γ-afgiftetest)
28. Bekende of vermoedelijke chronische actieve Epstein-Barr-virale infectie of bewijs van positieve HTLV1-serologie.
29. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdisfunctie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen, de absorptie of het metabolisme van onderzoeksbehandelingen zou kunnen verstoren, of de onderzoeksresultaten in onnodig gevaar zou kunnen brengen.
30. Voorafgaande allogene SCT is toegestaan ​​als er geen actieve GVHD en geen actieve immuunsuppressieve behandeling is (te bespreken met de medische monitor).

31. Actieve auto-immuunziekte die behandeling vereist:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
    2. Personen met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
    3. Personen met een voorgeschiedenis van auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, multiple sclerose of glomerulonefritis zullen worden uitgesloten.
    4. Patiënten met een voorgeschiedenis van immuuntrombocytopenische purpura, auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Guillain-Barré, myasthenia gravis, myositis, reumatoïde artritis, vasculitis of andere auto-immuunziekten worden uitgesloten, tenzij zij de afgelopen 12 maanden geen systemische therapie nodig hebben gehad.
32. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

33. Actieve maligniteit anders dan degene die in dit onderzoek is behandeld. Voorgeschiedenis van maligniteiten, tenzij de patiënt ≥ 2 jaar vrij van de ziekte is. Onderwerpen met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter wel toegestaan:

    1. Basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid
    2. Carcinoom in situ van de baarmoederhals
    3. Carcinoom in situ van de borst
    4. Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b) met behulp van het klinische stadiëringssysteem voor tumoren, klieren, metastasen [TNM].
34. Zwanger, van plan zwanger te worden of borstvoeding gevende WOCBP.
35. Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening die waarschijnlijk de deelname aan of het begrip van de onderzoeksvereisten zal belemmeren (volgens de beslissing van de onderzoeker).
36. Ernstige of invaliderende longziekte, voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of ongecontroleerde longziekten, inclusief maar niet beperkt tot longfibrose en acute longziekten.
37. Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van HLH, tenzij gerelateerd aan lymfoom.
38. Klinisch significante voorgeschiedenis van cirrotische leverziekte, aanhoudende, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire galcirrose, aanhoudende extrahepatische obstructie veroorzaakt door cholelithiasis, levercirrose of portale hypertensie.
39. INR of PT > 1,5 x ULN, of Quick-percentage < 70% (indien Quick-percentage wordt gebruikt in plaats van op tijd gebaseerde eenheden voor het rapporteren van PT), bij afwezigheid van therapeutische antistolling.
40. aPTT >1,5 x ULN bij afwezigheid van therapeutische antistolling of een lupus-antistollingsmiddel.
41. Eerdere orgaantransplantatie.
42. Persoon die door een rechterlijke of administratieve beslissing van zijn/haar vrijheid is beroofd.
43. Persoon die zonder toestemming in het ziekenhuis is opgenomen.
44. Volwassen persoon onder wettelijke bescherming.

Let op: voor 42, 43, 44 zal, indien er sprake is van een individueel voordeel voor dergelijke onderwerpen, een Ethische Commissie geval per geval op de hoogte moeten worden gesteld.

-