En randomiserad sekundär adjuvant behandlingsinterventionsstudie som jämför Trastuzumab-Deruxtecan med SOC-terapi hos EBC-patienter med molekylärt återfall (SURVIVE HERoes)

Inklusionskriterier:

Patienter kommer att vara berättigade till studiedeltagande om de uppfyller följande kriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke för alla studieprocedurer enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Kvinnor eller män, ≥ 18 år och ≤ 75 år.

3. Invasivt bröstkarcinom som avslöjats av lokal patologi som är antingen:

   1. HER2-positiv definierad som en immunhistokemi (IHC) poäng på 3+ och/eller positiv genom in situ hybridisering (ISH) i Her2 2+ tumörer (enligt definition i 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP] riktlinjer)
   2. HER2-låg definierad som en immunhistokemi (IHC) poäng på 1+ eller en IHC poäng på 2+ med en obligatorisk negativ in situ hybridisering (ISH), enligt definition i 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP ] riktlinjer.
4. Fullständig resektion av tumören med resektionsmarginaler fria från invasivt karcinom (R0).
5. Deltagande i SURVIVE-studien och bevis på molekylärt återfall (bedömt baserat på ett positivt ctDNA-resultat erhållet i SURVIVE-studien)
6. Inga tecken på metastaserande återfall som avslöjats av en CT-skanning (buk/bröst) och en SPECT-benskanning som måste utföras inom 8 veckor före randomisering (M0).
7. Genomförande av operation, (neo-)adjuvant kemoterapi (om tillämpligt) och strålbehandling (om tillämpligt, beroende på vad som inträffade senast) minst 6 månader före randomisering.
8. Adjuvant/postneoadjuvant behandling med Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Capecitabine, Pembrolizumab och Olaparib måste avbrytas vid randomisering till arm A (behandling med trastuzumab deruxtecan). Uttvättningsperioderna (se tabell 2) måste följas. Endokrin terapi (dvs. Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant eller Exemestan) kan administreras samtidigt med behandling med trastuzumab deruxtecan.
9. Känd HR-status, per lokal laboratoriebedömning, enligt definitionen av ASCO-CAP-riktlinjer (≥1%): HR-positiv status definierad av antingen positiv östrogenreceptor (ER) och/eller positiv progesteronreceptor (PR) status. HR-negativ status definierad av både känd negativ ER och känd negativ PR
10. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % inom 28 dagar före randomisering
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1 vid screening
12. Adekvat organ- och benmärgsfunktion inom 28 dagar före randomisering enligt beskrivning i tabell 1. Kriterier för organ- och benmärgsfunktion måste också uppfyllas när laboratorietester upprepas inom 3 dagar före cykel 1 Dag 1. Transfusion (röda blodkroppar eller trombocyter) resp. G-CSF administrering är inte tillåten inom 2 veckor före den dag då märgfunktionen bedöms.
13. Adekvat behandlingsuttvättningsperiod före behandling med trastuzumab deruxtecan (vid randomisering till kohort A), definierad i tabell 2.

14. Kvinnliga försökspersoner: Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner. För fertila kvinnor måste ett negativt resultat för serumgraviditetstest (testet måste ha en känslighet på minst 25 mIU/ml) finnas tillgängligt vid screeningbesöket och urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest före varje administrering av Investigational Medicinal Product (IMP).

    1. Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (genomgick bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak.
    2. Kvinnliga fertila patienter som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod (se 5.5.1.) från tidpunkten för screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 7 månader efter den sista dosen av IMP. Alla preventivmetoder är inte särskilt effektiva. Kvinnliga patienter måste avstå från att amma under studien och i 7 månader efter den sista dosen av IMP. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den är i linje med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla.
    3. Kvinnliga försökspersoner får inte donera eller hämta ut ägg för eget bruk från tidpunkten för randomiseringen och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. De bör avstå från att amma under hela denna tid. Konservering av ägg kan övervägas innan inskrivningen i denna studie.
15. Manliga försökspersoner: Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom med spermiedödande medel från screening till 4 månader efter den sista dosen av IMP. Fullständig heterosexuell avhållsamhet under studiens varaktighet och läkemedlets uttvättningsperiod är en acceptabel preventivmetod om den är i linje med patientens vanliga livsstil (övervägande måste tas till varaktigheten av den kliniska prövningen); periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla. Det rekommenderas starkt för en manlig patients kvinnliga partners att också använda minst en mycket effektiv preventivmetod under denna period, enligt beskrivning i avsnitt 5.5.1. Dessutom bör manliga patienter avstå från att bli far till barn, eller frysa eller donera spermier från tidpunkten för randomisering/registrering, under hela studien och i 4 månader efter den sista dosen av IMP. Konservering av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie.

Uteslutningskriterier:

1. Steg IV (metastaserande) bröstcancer.

2. Patienter med en historia av sekundär primär malignitet är inte berättigade med följande undantag:

   • ipsi- eller kontralateralt icke-invasivt bröstkarcinom (DCIS)
   • annan, kurativt behandlad in-situ sjukdom
   • adekvat behandlat icke-melanomkarcinom i huden
3. Tidigare behandling med T-DXd.
4. Kombination av T-DXd med någon annan anti-cancerbehandling är inte tillåten, förutom för endokrin behandling.
5. Har missbruk eller andra medicinska tillstånd, såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller psykologiska tillstånd, som, enligt utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
6. Patienter med en medicinsk historia av hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före första exponering för studieintervention, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass II till IV), försökspersoner med troponinnivåer över ULN vid screening (enligt definitionen) av tillverkaren), och utan några myokardrelaterade symtom, bör ha en kardiologisk konsultation före inskrivning för att utesluta hjärtinfarkt.
7. Korrigerad QT-intervall (QTcF)-förlängning till > 470 msek (honor) eller > 450 msek (män) baserat på genomsnittet av screeningens triplikat 12-avlednings-EKG.
8. Anamnes med (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildundersökning vid screening.
9. Okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel
10. Aktiv primär immunbrist, känd okontrollerad aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Försökspersoner bör testas för HIV före randomisering/registrering om så krävs enligt lokala bestämmelser eller institutionell granskningsnämnd (IRB)/etisk kommitté (EC).

11. Lungkriterier:

    1. Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, alla underliggande lungsjukdomar (till exempel lungemboli inom tre månader efter inskrivningen av studien, svår astma, svår KOL, restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.)
    2. Eventuella autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar (till exempel reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos et cetera) där det finns dokumenterad, eller misstanke om lungpåverkan vid screeningtillfället. Fullständiga detaljer om störningen ska registreras i det elektroniska fallrapportformuläret (eCRF) för patienter som ingår i studien.
    3. Tidigare pneumonektomi (komplett)

12. Deltagare med tidigare eller löst HBV-infektion är endast berättigade om de uppfyller alla följande kriterier:

    • HBsAg (-) (för > 6 månader ledig antiviral behandling),
    • Anti-HBc (+) (IgG eller totalt Ig),
    • HBV DNA ej detekterbart,
    • Leverarkitektur normal (avsaknad av leverpatologi inklusive frånvaro av cirros eller fibros vid tidigare bildbehandling eller biopsi,
    • Frånvaro av samtidig HCV-infektion eller historia av samtidig HCV-infektion.
    • Tillgång till en lokal Hepatit B-expert under och efter studien. Sådana deltagare bör övervakas noga med avseende på HBV-reaktivering.

13. Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsbristade adenovirala vacciner anses inte vara försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före den första dosen av T-DXd.

    Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP.

14. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad ≤ 1 eller baslinje.

    Obs: Toxicitet relaterade till endokrin behandling bör dokumenteras men leder inte till uteslutning av patienten från studien.

    Dessutom kan försökspersoner registreras med kroniska, stabila grad 2-toxiciteter (definierad som ingen försämring till >Grad 2 under minst 3 månader före första exponering för studieintervention och hanteras med standardbehandling) som utredaren bedömer relaterad till tidigare anticancer terapi, såsom:

    1. Kemoterapi-inducerad neuropati
    2. Trötthet
    3. Återstående toxicitet från tidigare immunonkologisk behandling: Endokrinopatier av grad 1 eller grad 2 som kan inkludera:

    i. Hypotyreos/hypertyreos ii. Typ 1-diabetes iii. Hyperglykemi iv. Adrenal insufficiens v. Binjureinflammation vi. Hudhypopigmentering (vitiligo)

15. Känd allergi eller överkänslighet mot studiebehandling eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
16. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
17. Gravida eller ammande kvinnliga patienter, eller patienter som planerar att bli gravida.