Randomizowane badanie interwencyjne w zakresie wtórnego leczenia uzupełniającego porównujące trastuzumab-deruxtekan z terapią SOC u pacjentów z EBC i nawrotem molekularnym (SURVIVE HERoes)

Kryteria włączenia:

Pacjenci będą kwalifikować się do udziału w badaniu, jeśli spełnią następujące kryteria:

1. Pisemna świadoma zgoda na wszystkie procedury badawcze zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Kobiety lub mężczyźni, ≥ 18 lat i ≤ 75 lat.

3. Inwazyjny rak piersi ujawniony na podstawie lokalnej patologii, czyli:

   1. HER2-dodatni zdefiniowany jako wynik immunohistochemiczny (IHC) wynoszący 3+ i/lub pozytywny na podstawie hybrydyzacji in situ (ISH) w guzach Her2 2+ (zgodnie z definicją z 2018 r. Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej – College of American Pathologists [ASCO-CAP] wytyczne)
   2. Niski poziom HER2 definiowany jako wynik immunohistochemiczny (IHC) wynoszący 1+ lub wynik IHC wynoszący 2+ z obowiązkową ujemną hybrydyzacją in situ (ISH), zgodnie z definicją zawartą w 2018 r. Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej – College of American Pathologists [ASCO-CAP ] wytyczne.
4. Całkowita resekcja guza z marginesem resekcji wolnym od raka inwazyjnego (R0).
5. Udział w badaniu SURVIVE i dowody nawrotu molekularnego (oceniane na podstawie dodatniego wyniku ctDNA uzyskanego w badaniu SURVIVE)
6. Brak dowodów na nawrót przerzutów wykrytych w tomografii komputerowej (brzucha/klatki piersiowej) i badaniu kości SPECT, które należy wykonać w ciągu 8 tygodni przed randomizacją (M0).
7. Zakończenie operacji, (neo)adiuwantowej chemioterapii (jeśli ma zastosowanie) i radioterapii (jeśli ma to zastosowanie, w zależności od tego, co nastąpiło jako ostatnie) co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją.
8. Leczenie uzupełniające/po neoadiuwantowe trastuzumabem, pertuzumabem, T-DM1, kapecytabiną, pembrolizumabem i olaparybem należy przerwać po randomizacji do ramienia A (leczenie trastuzumabem deruxtekanem). Należy przestrzegać okresów wymywania (patrz tabela 2). Terapia hormonalna (tj. Tamoksyfen, Letrozol, Anastrozol, Fulwestrant lub Eksemestan) można podawać jednocześnie z leczeniem trastuzumabem deruxtekanem.
9. Znany status HR, na podstawie oceny lokalnego laboratorium, zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP (≥1%): status HR definiowany jest jako dodatni status receptora estrogenowego (ER) i/lub dodatni status receptora progesteronowego (PR). Status HR-ujemny zdefiniowany zarówno na podstawie znanego ujemnego ER, jak i znanego ujemnego PR
10. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w ciągu 28 dni przed randomizacją
11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w badaniu przesiewowym wynosił 0 lub 1
12. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed randomizacją, jak opisano w tabeli 1. Kryteria czynności narządów i szpiku kostnego muszą być również spełnione w przypadku powtórzenia badań laboratoryjnych w ciągu 3 dni przed pierwszym cyklem. Dzień 1. Transfuzja (krwinki czerwone lub płytki krwi) lub Niedozwolone jest podawanie G-CSF w okresie 2 tygodni przed dniem oceny czynności szpiku.
13. Odpowiedni okres wymywania leczenia przed leczeniem trastuzumabem deruxtekanem (w przypadku randomizacji do kohorty A), określony w tabeli 2.

14. Kobiety: Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które prowadzą stosunki seksualne z niesterylizowanym partnerem płci męskiej. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty przesiewowej należy przedstawić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (test musi mieć czułość co najmniej 25 mIU/ml) oraz wykonać test ciążowy na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-HCG) przed badaniem. każdym podaniu Badanego Produktu Leczniczego (IMP).

    1. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (przeszły obustronną salpingektomię, obustronne wycięcie jajników lub całkowitą histerektomię) lub są w okresie pomenopauzalnym. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej.
    2. Pacjentki w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz 5.5.1.). od momentu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie takich środków ostrożności przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Nie wszystkie metody antykoncepcji są wysoce skuteczne. Pacjentki muszą powstrzymać się od karmienia piersią w trakcie badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Całkowita heteroseksualna abstynencja przez cały czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże niedopuszczalna jest okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia.
    3. Kobietom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od chwili randomizacji i przez cały okres leczenia objętego badaniem oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Przez cały ten czas powinny powstrzymać się od karmienia piersią. Przed włączeniem do tego badania można rozważyć zachowanie komórek jajowych.
15. Mężczyźni: Niesterylni mężczyźni, którzy utrzymują stosunki seksualne z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym od czasu badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce IMP. Całkowita heteroseksualna abstynencja przez cały czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże niedopuszczalna jest okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki pacjenta płci męskiej stosowały przez cały ten okres co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jak opisano w punkcie 5.5.1. Ponadto mężczyźni powinni powstrzymać się od spłodzenia dziecka, zamrażania lub oddawania nasienia od momentu randomizacji/włączenia do badania, przez cały okres badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć konserwację nasienia.

Kryteria wykluczenia:

1. Rak piersi w stadium IV (z przerzutami).

2. Pacjenci z wtórnym pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie nie kwalifikują się, z następującymi wyjątkami:

   • Nieinwazyjny rak piersi ipsi lub kontralateralny (DCIS)
   • inna choroba leczona in situ
   • odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem
3. Wcześniejsze leczenie T-DXd.
4. Niedozwolone jest łączenie T-DXd z jakimkolwiek innym leczeniem przeciwnowotworowym, z wyjątkiem terapii hormonalnej.
5. Czy nadużywa substancji psychoaktywnych lub ma inne schorzenia, takie jak klinicznie istotne schorzenia kardiologiczne lub psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
6. Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego (MI) w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą ekspozycją na interwencję badaną, objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF) (klasa II–IV według New York Heart Association), pacjenci ze stężeniem troponiny powyżej GGN w badaniu przesiewowym (zgodnie z definicją przez producenta) i bez żadnych objawów związanych z mięśniem sercowym, przed włączeniem do badania powinni zgłosić się na konsultację kardiologiczną w celu wykluczenia zawału serca.
7. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) w oparciu o średnią z trzech przesiewowych 12-odprowadzeń EKG.
8. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc w wywiadzie (niezakaźna), które wymagało stosowania sterydów, aktualnie choruje na ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
9. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych
10. Czynny pierwotny niedobór odporności, znane niekontrolowane aktywne zakażenie wirusem HIV lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV. Jeśli wymagają tego lokalne przepisy lub instytucjonalna komisja odwoławcza (IRB)/komisja etyki (KE), przed randomizacją/włączeniem do badania należy przebadać uczestników w kierunku wirusa HIV.

11. Kryteria płucne:

    1. Współistniejące choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (na przykład zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.)
    2. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza i tak dalej), jeśli udokumentowano lub podejrzewa się zajęcie płuc w momencie badania przesiewowego. Wszystkie szczegóły dotyczące zaburzenia należy zapisać w elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF) dla pacjentów objętych badaniem.
    3. Wcześniejsza pneumonektomia (cała)

12. Uczestnicy, którzy przebyli lub wyleczyli zakażenie HBV, kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

    • HBsAg (-) (przez > 6 miesięcy przerwy w leczeniu przeciwwirusowym),
    • Anty-HBc (+) (IgG lub całkowite Ig),
    • DNA HBV niewykrywalne,
    • Architektura wątroby prawidłowa (brak jakichkolwiek patologii wątroby, w tym brak marskości lub zwłóknienia wątroby po wcześniejszym obrazowaniu lub biopsji,
    • Brak współzakażenia HCV lub historia współzakażenia HCV.
    • Dostęp do lokalnego eksperta ds. wirusowego zapalenia wątroby typu B w trakcie i po badaniu. Tacy uczestnicy powinni być ściśle monitorowani pod kątem reaktywacji HBV.

13. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (szczepionki mRNA i adenowirusy z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką T-DXd.

    Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki IMP.

14. Ma nieustępujące objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczność (inna niż łysienie), która nie ustąpiła jeszcze do stopnia ≤ 1 lub wartości początkowej.

    Uwaga: Toksyczność związaną z terapią hormonalną należy udokumentować, ale nie prowadzi to do wykluczenia pacjentki z badania.

    Do badania można także włączyć pacjentów z przewlekłą, stabilną toksycznością 2. stopnia (definiowaną jako brak pogorszenia do >2. stopnia przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą ekspozycją na interwencję badaną i leczoną standardowym leczeniem), którą badacz uzna za związaną z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym. terapii, takich jak:

    1. Neuropatia wywołana chemioterapią
    2. Zmęczenie
    3. Toksyczności resztkowe po wcześniejszym leczeniu immunoonkologicznym: Endokrynnopatie 1. lub 2. stopnia, które mogą obejmować:

    I. Niedoczynność/nadczynność tarczycy ii. Cukrzyca typu 1 iii. Hiperglikemia IV. Niewydolność nadnerczy v. Zapalenie nadnerczy vi. Hipopigmentacja skóry (bielactwo nabyte)

15. Znana alergia lub nadwrażliwość na badany lek lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
16. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
17. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, a także pacjentki planujące zajście w ciążę.