Рандомизированное исследование вторичной адъювантной терапии, сравнивающее трастузумаб-дерукстекан с терапией SOC у пациентов с РМЖ с молекулярным рецидивом (SURVIVE HERoes)

Критерии включения:

Пациенты будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют следующим критериям:

1. Письменное информированное согласие на все процедуры исследования в соответствии с местными нормативными требованиями до начала конкретных протокольных процедур.
2. Женщины или мужчины в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 75 лет.

3. Инвазивная карцинома молочной железы, выявленная при местной патологии:

   1. HER2-положительный результат определяется как оценка иммуногистохимии (ИГХ) 3+ и/или положительный результат гибридизации in situ (ISH) в опухолях Her2 2+ (согласно определению Американского общества клинической онкологии - Коллегии американских патологов [ASCO-CAP] 2018 г.) рекомендации)
   2. Низкий уровень HER2 определяется как показатель иммуногистохимии (IHC) 1+ или показатель IHC 2+ с обязательной отрицательной гибридизацией in situ (ISH), как это определено в 2018 году Американским обществом клинической онкологии - Коллегией американских патологов [ASCO-CAP] ] руководящие принципы.
4. Полная резекция опухоли с краями резекции, свободными от инвазивной карциномы (R0).
5. Участие в исследовании SURVIVE и наличие молекулярного рецидива (оценивается на основании положительного результата ctDNA, полученного в исследовании SURVIVE)
6. Никаких признаков метастатического рецидива, выявленных с помощью КТ (живот/грудная клетка) и ОФЭКТ-сканирования костей, которые необходимо выполнить в течение 8 недель до рандомизации (M0).
7. Завершение хирургического вмешательства, (нео)адъювантной химиотерапии (если применимо) и лучевой терапии (если применимо, в зависимости от того, что произошло последним) не менее чем за 6 месяцев до рандомизации.
8. Адъювантное/постнеоадъювантное лечение трастузумабом, пертузумабом, T-DM1, капецитабином, пембролизумабом и олапарибом должно быть прекращено после рандомизации в группу А (лечение трастузумабом дерукстеканом). Необходимо соблюдать сроки смывания (см. Таблицу 2). Эндокринная терапия (т.е. Тамоксифен, Летрозол, Анастрозол, Фулвестрант или Эксеместан) можно назначать одновременно с лечением трастузумабом дерукстеканом.
9. Известный статус HR, согласно местной лабораторной оценке, как определено рекомендациями ASCO-CAP (≥1%): HR-положительный статус, определяемый либо положительным статусом рецептора эстрогена (ER) и/или положительным статусом рецептора прогестерона (PR). HR-негативный статус, определяемый как известным отрицательным ER, так и известным отрицательным PR.
10. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% в течение 28 дней до рандомизации
11. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при скрининге
12. Адекватная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до рандомизации, как описано в таблице 1. Критерии функции органов и костного мозга также должны быть соблюдены, когда лабораторные тесты повторяются в течение 3 дней до цикла 1, дня 1. Переливание (эритроцитов или тромбоцитов) или Введение Г-КСФ не допускается в течение 2 недель до дня оценки функции костного мозга.
13. Адекватный период отмены лечения перед началом лечения трастузумабом дерукстеканом (в случае рандомизации в когорту А), указанный в таблице 2.

14. Субъекты-женщины: свидетельства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной. Для женщин детородного возраста при скрининговом визите должен быть получен отрицательный результат сывороточного теста на беременность (чувствительность теста должна быть не менее 25 мМЕ/мл), а до проведения теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в моче. каждое введение исследуемого лекарственного препарата (ИМП).

    1. Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не являются хирургически стерильными (перенесли двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю овариэктомию или полную гистерэктомию) или находятся в постменопаузе. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
    2. Пациентки детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции (см. 5.5.1.). с момента скрининга и должны согласиться продолжать применять такие меры предосторожности в течение 7 месяцев после приема последней дозы ИЛП. Не все методы контрацепции высокоэффективны. Пациентки женского пола должны воздерживаться от грудного вскармливания во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы ИЛП. Полное гетеросексуальное воздержание на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемым методом контрацепции, если оно соответствует обычному образу жизни пациентки (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или случайное воздержание, метод ритма и метод отмены неприемлемы.
    3. Субъекты женского пола не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента рандомизации и на протяжении всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. В это время им следует воздерживаться от грудного вскармливания. Сохранение яйцеклеток можно рассмотреть до включения в это исследование.
15. Субъекты мужского пола: Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей-женщиной детородного возраста, должны использовать презерватив со спермицидом с момента скрининга до 4 месяцев после последней дозы ИЛП. Полное гетеросексуальное воздержание на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемым методом контрацепции, если оно соответствует обычному образу жизни пациентки (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или случайное воздержание, метод ритма и метод отмены неприемлемы. Партнершам пациента-мужчины также настоятельно рекомендуется использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции в течение этого периода, как описано в разделе 5.5.1. Кроме того, пациентам мужского пола следует воздерживаться от рождения ребенка, замораживания или донорства спермы с момента рандомизации/включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы ИЛП. До включения в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.

Критерии исключения:

1. Рак молочной железы IV стадии (метастатический).

2. Пациенты с любыми вторичными первичными злокачественными новообразованиями в анамнезе не имеют права на участие, за следующими исключениями:

   • ипси- или контралатеральная неинвазивная карцинома молочной железы (DCIS)
   • другое заболевание, поддающееся лечению на месте
   • адекватно вылеченная немеланомная карцинома кожи
3. Предыдущее лечение T-DXd.
4. Комбинация T-DXd с любым другим противораковым лечением не допускается, за исключением эндокринной терапии.
5. Имеет злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или психологические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
6. Пациенты с историей инфаркта миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до первого участия в исследовании, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), субъекты с уровнями тропонина выше ВГН при скрининге (согласно определению) производителем) и без каких-либо симптомов, связанных с миокардом, должны пройти консультацию кардиолога перед включением в список для исключения ИМ.
7. Скорректированное удлинение интервала QT (QTcF) до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основании среднего значения скрининговой трехкратной ЭКГ в 12 отведениях.
8. В анамнезе (неинфекционное) Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит, потребовавшее применения стероидов, в настоящее время имеется ИЗЛ/пневмонит или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге.
9. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
10. Активный первичный иммунодефицит, известная неконтролируемая активная ВИЧ-инфекция или активная инфекция гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС. Субъекты должны быть протестированы на ВИЧ до рандомизации/регистрации, если этого требуют местные правила или институциональный наблюдательный совет (IRB)/комитет по этике (EC).

11. Легочные критерии:

    1. Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую ХОБЛ, рестриктивные заболевания легких, плевральный выпот и т. д.)
    2. Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если они документально подтверждены, или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в электронной форме истории болезни (eCRF) для пациентов, включенных в исследование.
    3. Предварительная пневмонэктомия (полная)

12. Участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ имеют право на участие только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

    • HBsAg (-) (при перерыве в противовирусном лечении > 6 месяцев),
    • Анти-HBc (+) (IgG или общий Ig),
    • ДНК HBV не обнаруживается,
    • Архитектура печени нормальная (отсутствие каких-либо патологий печени, включая отсутствие цирроза или фиброза по данным предшествующей визуализации или биопсии,
    • Отсутствие коинфекции ВГС или история коинфекции ВГС.
    • Доступ к местному эксперту по гепатиту B во время и после исследования. За такими участниками следует тщательно следить на предмет реактивации ВГВ.

13. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до первой дозы T-DXd.

    Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы ИЛП.

14. Имеет неразрешенную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции), которая еще не решена до степени ≤ 1 или исходного уровня.

    Примечание. Токсичность, связанная с эндокринной терапией, должна быть документирована, но не приводит к исключению пациента из исследования.

    Кроме того, могут быть включены субъекты с хронической, стабильной токсичностью 2-й степени (определяемой как отсутствие ухудшения до >2-й степени в течение как минимум 3 месяцев до первого воздействия исследуемого вмешательства и лечение с помощью стандартного лечения), которые, по мнению исследователя, связаны с предыдущим противораковым лечением. терапия, такая как:

    1. Нейропатия, вызванная химиотерапией
    2. Усталость
    3. Остаточная токсичность от предшествующего иммуноонкологического лечения: эндокринопатии 1 или 2 степени, которые могут включать:

    я. Гипотиреоз/гипертиреоз ii. Диабет 1 типа iii. Гипергликемия IV. Надпочечниковая недостаточность v. Адреналит vi. Гипопигментация кожи (витилиго)

15. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому лечению или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
16. Тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе на другие моноклональные антитела.
17. Беременные или кормящие женщины, а также пациентки, планирующие беременность.