Eine randomisierte sekundäre adjuvante Behandlungsinterventionsstudie zum Vergleich von Trastuzumab-Deruxtecan mit der SOC-Therapie bei EBC-Patienten mit molekularem Rückfall (SURVIVE HERoes)

Einschlusskriterien:

Patienten können an der Studie teilnehmen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Schriftliche Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
2. Frauen oder Männer, ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre alt.

3. Invasives Brustkarzinom, wie durch lokale Pathologie erkennbar, d. h. entweder:

   1. HER2-positiv definiert als ein immunhistochemischer (IHC) Score von 3+ und/oder positiv durch In-situ-Hybridisierung (ISH) in Her2 2+-Tumoren (wie in 2018 American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists [ASCO-CAP] definiert) Richtlinien)
   2. HER2-niedrig definiert als ein immunhistochemischer (IHC)-Score von 1+ oder ein IHC-Score von 2+ mit einer obligatorischen negativen In-situ-Hybridisierung (ISH), wie in 2018 American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists [ASCO-CAP ] Richtlinien.
4. Vollständige Resektion des Tumors mit Resektionsrändern frei von invasivem Karzinom (R0).
5. Teilnahme an der SURVIVE-Studie und Nachweis eines molekularen Rückfalls (bewertet auf der Grundlage eines positiven ctDNA-Ergebnisses in der SURVIVE-Studie)
6. Keine Hinweise auf einen metastatischen Rückfall, wie aus einem CT-Scan (Abdomen/Brust) und einem SPECT-Knochenscan hervorgeht, der innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung (M0) durchgeführt werden muss.
7. Abschluss der Operation, (neo-)adjuvanten Chemotherapie (falls zutreffend) und Strahlentherapie (falls zutreffend, je nachdem, was zuletzt eingetreten ist) mindestens 6 Monate vor der Randomisierung.
8. Die adjuvante/postneoadjuvante Behandlung mit Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Capecitabin, Pembrolizumab und Olaparib muss nach der Randomisierung in Arm A (Behandlung mit Trastuzumab Deruxtecan) abgebrochen werden. Die Auswaschzeiten (siehe Tabelle 2) sind einzuhalten. Endokrine Therapie (d. h. Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant oder Exemestan) können gleichzeitig mit der Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan verabreicht werden.
9. Bekannter HR-Status, gemäß lokaler Laborbeurteilung, wie in den ASCO-CAP-Richtlinien definiert (≥ 1 %): HR-positiver Status, definiert durch entweder positiven Östrogenrezeptor (ER)- und/oder positiven Progesteronrezeptor (PR)-Status. HR-negativer Status, definiert durch sowohl bekannt negatives ER als auch bekannt negatives PR
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 beim Screening
12. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, wie in Tabelle 1 beschrieben. Die Kriterien für die Organ- und Knochenmarksfunktion müssen auch erfüllt sein, wenn Labortests innerhalb von 3 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 wiederholt werden. Transfusion (rote Blutkörperchen oder Blutplättchen) oder Die Verabreichung von G-CSF ist innerhalb von 2 Wochen vor dem Tag, an dem die Knochenmarksfunktion beurteilt wird, nicht zulässig.
13. Angemessene Auswaschphase der Behandlung vor der Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan (im Falle einer Randomisierung in Kohorte A), definiert in Tabelle 2.

14. Weibliche Probanden: Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening-Besuch ein negatives Ergebnis des Serumschwangerschaftstests (der Test muss eine Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben) und vor dem Schwangerschaftstest ein Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest vorliegen jede Verabreichung eines Prüfpräparats (IMP).

    1. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (beidseitige Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal sind. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.
    2. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe 5.5.1.) ab dem Zeitpunkt des Screenings und müssen zustimmen, diese Vorsichtsmaßnahmen noch 7 Monate nach der letzten IMP-Dosis anzuwenden. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Weibliche Patientinnen müssen während der Studie und für 7 Monate nach der letzten IMP-Dosis auf das Stillen verzichten. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel.
    3. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Sie sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten. Die Konservierung von Eizellen kann vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.
15. Männliche Probanden: Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis ein Kondom mit Spermizid verwenden. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel. Den Partnerinnen eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieses Zeitraums ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.5.1 beschrieben. Darüber hinaus sollten männliche Patienten ab dem Zeitpunkt der Randomisierung/Einschreibung, während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis kein Kind zeugen oder Sperma einfrieren oder spenden. Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Konservierung der Spermien in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Brustkrebs im Stadium IV (metastasiert).

2. Patienten mit sekundären primären Malignomen in der Vorgeschichte sind mit den folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt:

   • ipsi- oder kontralaterales nicht-invasives Karzinom der Brust (DCIS)
   • andere, kurativ behandelte In-situ-Erkrankung
   • ausreichend behandeltes Nicht-Melanom-Karzinom der Haut
3. Vorherige Behandlung mit T-DXd.
4. Die Kombination von T-DXd mit einer anderen Krebsbehandlung ist nicht zulässig, mit Ausnahme einer endokrinen Therapie.
5. Hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen wie klinisch bedeutsame Herz- oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
6. Patienten mit einer medizinischen Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention, symptomatischer Herzinsuffizienz (CHF) (Klasse II bis IV der New York Heart Association), Probanden mit Troponinspiegeln über ULN beim Screening (wie definiert). (laut Hersteller angegeben) und ohne myokardiale Symptome sollten vor der Einschreibung eine kardiologische Konsultation durchführen, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
7. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) bzw. > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen Screening-EKGs mit 12 Ableitungen.
8. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis aufweist oder bei der der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
9. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert
10. Aktiver primärer Immundefekt, bekannte unkontrollierte aktive HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist. Die Probanden sollten vor der Randomisierung/Einschreibung auf HIV getestet werden, wenn dies aufgrund örtlicher Vorschriften oder des Institutional Review Board (IRB)/Ethikausschusses (EC) erforderlich ist.

11. Lungenkriterien:

    1. Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.)
    2. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Für Patienten, die in die Studie einbezogen werden, sollten alle Einzelheiten der Störung im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) erfasst werden.
    3. Vorherige Pneumonektomie (komplett)

12. Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • HBsAg (-) (für > 6 Monate ohne antivirale Behandlung),
    • Anti-HBc (+) (IgG oder Gesamt-Ig),
    • HBV-DNA nicht nachweisbar,
    • Leberarchitektur normal (Fehlen jeglicher Leberpathologie, einschließlich Fehlen einer Zirrhose oder Fibrose bei vorheriger Bildgebung oder Biopsie),
    • Keine HCV-Koinfektion oder Vorgeschichte einer HCV-Koinfektion.
    • Zugang zu einem örtlichen Hepatitis-B-Experten während und nach der Studie. Solche Teilnehmer sollten engmaschig auf eine HBV-Reaktivierung überwacht werden.

13. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten T-DXd-Dosis.

    Hinweis: Patienten, sofern sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.

14. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind.

    Hinweis: Toxizitäten im Zusammenhang mit der endokrinen Therapie sollten dokumentiert werden, führen jedoch nicht zum Ausschluss des Patienten aus der Studie.

    Außerdem können Probanden mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention und Behandlung mit Standardbehandlung) eingeschrieben werden, die nach Ansicht des Prüfarztes mit früheren Krebserkrankungen in Zusammenhang stehen Therapie, wie zum Beispiel:

    1. Chemotherapie-induzierte Neuropathie
    2. Ermüdung
    3. Resttoxizitäten einer früheren immunonkologischen Behandlung: Endokrinopathien Grad 1 oder Grad 2, zu denen gehören können:

    ich. Hypothyreose/Hyperthyreose ii. Typ-1-Diabetes iii. Hyperglykämie iv. Nebenniereninsuffizienz v. Adrenalitis vi. Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo)

15. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
16. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
17. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.