En randomisert sekundær adjuvant behandlingsintervensjonsstudie som sammenligner Trastuzumab-Deruxtecan med SOC-terapi hos EBC-pasienter med molekylært tilbakefall (SURVIVE HERoes)

Inkluderingskriterier:

Pasienter vil være kvalifisert for studiedeltakelse hvis de oppfyller følgende kriterier:

1. Skriftlig informert samtykke for alle studieprosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
2. Kvinner eller menn, ≥ 18 år og ≤ 75 år.

3. Invasivt brystkarsinom som avslørt av lokal patologi som er enten:

   1. HER2-positiv definert som en immunhistokjemi (IHC) score på 3+ og/eller positiv ved in situ hybridisering (ISH) i Her2 2+ svulster (som definert i 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP] retningslinjer)
   2. HER2-lav definert som en immunhistokjemi (IHC) score på 1+ eller en IHC-score på 2+ med en obligatorisk negativ in situ hybridisering (ISH), som definert i 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP ] retningslinjer.
4. Fullstendig reseksjon av svulsten med reseksjonsmarginer fri for invasivt karsinom (R0).
5. Deltakelse i SURVIVE-studien og bevis på molekylært tilbakefall (som vurdert basert på et positivt ctDNA-resultat oppnådd i SURVIVE-studien)
6. Ingen tegn på metastatisk tilbakefall som avslørt ved en CT-skanning (abdomen/bryst) og en SPECT-benskanning som må utføres innen 8 uker før randomisering (M0).
7. Gjennomføring av operasjon, (neo-)adjuvant kjemoterapi (hvis aktuelt) og strålebehandling (hvis aktuelt, avhengig av hva som skjedde sist) minst 6 måneder før randomisering.
8. Adjuvant/postneoadjuvant behandling med Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Capecitabine, Pembrolizumab og Olaparib må seponeres ved randomisering til arm A (behandling med trastuzumab deruxtecan). Utvaskingsperiodene (se tabell 2) skal overholdes. Endokrin terapi (dvs. Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant eller Exemestan) kan administreres samtidig med behandling med trastuzumab deruxtecan.
9. Kjent HR-status, per lokal laboratorievurdering, som definert av ASCO-CAP-retningslinjer (≥1%): HR-positiv status definert av enten positiv østrogenreseptor (ER) og/eller positiv progesteronreseptor (PR) status. HR-negativ status definert av både kjent negativ ER og kjent negativ PR
10. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % innen 28 dager før randomisering
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 ved screening
12. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon innen 28 dager før randomisering som beskrevet i tabell 1. Kriterier for organ- og benmargsfunksjon må også oppfylles når laboratorietester gjentas innen 3 dager før syklus 1 Dag 1. Transfusjon (røde blodlegemer eller blodplater) eller G-CSF-administrasjon er ikke tillatt innen 2 uker før den dagen margfunksjonen vurderes.
13. Adekvat behandlingsutvaskingsperiode før behandling med trastuzumab deruxtecan (ved randomisering til kohort A), definert i tabell 2.

14. Kvinnelige forsøkspersoner: Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner. For kvinner i fertil alder må et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen må ha en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) være tilgjengelig ved screeningbesøket og urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver administrering av Investigational Medicinal Product (IMP).

    1. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (gjennomgått bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal. Kvinner vil bli vurdert som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.
    2. Kvinnelige pasienter i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode (se 5.5.1.) fra tidspunktet for screening og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 7 måneder etter siste dose IMP. Ikke alle prevensjonsmetoder er svært effektive. Kvinnelige pasienter må avstå fra å amme under studien og i 7 måneder etter siste dose av IMP. Fullstendig heteroseksuell avholdenhet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientens vanlige livsstil (det må tas hensyn til varigheten av den kliniske utprøvingen); Men periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable.
    3. Kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere eller hente ut egg til eget bruk fra randomiseringstidspunktet og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen. De bør avstå fra å amme hele denne tiden. Bevaring av egg kan vurderes før innmelding i denne studien.
15. Mannlige forsøkspersoner: Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom med spermicid fra screening til 4 måneder etter siste dose IMP. Fullstendig heteroseksuell avholdenhet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientens vanlige livsstil (det må tas hensyn til varigheten av den kliniske utprøvingen); Men periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable. Det anbefales sterkt for kvinnelige partnere til en mannlig pasient å også bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden, som beskrevet i avsnitt 5.5.1. I tillegg bør mannlige pasienter avstå fra å bli far til et barn, eller fryse eller donere sæd fra tidspunktet for randomisering/registrering, gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose IMP. Bevaring av sæd bør vurderes før innmelding i denne studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Stadium IV (metastatisk) brystkreft.

2. Pasienter med en historie med sekundær primær malignitet er ikke kvalifisert med følgende unntak:

   • ipsi- eller kontralateralt ikke-invasivt brystkarsinom (DCIS)
   • annen, kurativt behandlet in-situ sykdom
   • tilstrekkelig behandlet ikke-melanom karsinom i huden
3. Tidligere behandling med T-DXd.
4. Kombinasjon av T-DXd med annen kreftbehandling er ikke tillatt, med unntak av endokrin behandling.
5. Har rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
6. Pasienter med en medisinsk historie med hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første eksponering for studieintervensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), personer med troponinnivåer over ULN ved screening (som definert) av produsenten), og uten myokardrelaterte symptomer, bør ha en kardiologisk konsultasjon før påmelding for å utelukke MI.
7. Korrigert QT-intervall (QTcF)-forlengelse til > 470 msek (kvinner) eller > 450 msek (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat 12-avlednings-EKG.
8. Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD) / pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.
9. Ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler
10. Aktiv primær immunsvikt, kjent ukontrollert aktiv HIV-infeksjon eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA. Forsøkspersoner bør testes for HIV før randomisering/registrering dersom det kreves av lokale forskrifter eller institusjonell vurderingskomité (IRB)/etisk komité (EC).

11. Lungekriterier:

    1. Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungelidelse (for eksempel lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.)
    2. Eventuelle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser (for eksempel revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose osv.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning på tidspunktet for screening. Alle detaljer om lidelsen bør registreres i det elektroniske saksrapportskjemaet (eCRF) for pasienter som er inkludert i studien.
    3. Tidligere pneumonektomi (fullstendig)

12. Deltakere med tidligere eller løst HBV-infeksjon er kun kvalifisert hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

    • HBsAg (-) (i > 6 måneder fri antiviral behandling),
    • Anti-HBc (+) (IgG eller total Ig),
    • HBV DNA upåviselig,
    • Normal leverarkitektur (fravær av leverpatologi inkludert fravær av skrumplever eller fibrose ved tidligere bildebehandling eller biopsi,
    • Fravær av HCV samtidig infeksjon eller historie med HCV samtidig infeksjon.
    • Tilgang til en lokal Hepatitt B-ekspert under og etter studien. Slike deltakere bør overvåkes nøye for HBV-reaktivering.

13. Mottak av levende, svekket vaksine (mRNA og replikasjonsmangelfulle adenovirale vaksiner regnes ikke som svekkede levende vaksiner) innen 30 dager før den første dosen av T-DXd.

    Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av IMP.

14. Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad ≤ 1 eller baseline.

    Merk: Toksisitet relatert til endokrin terapi bør dokumenteres, men fører ikke til ekskludering av pasient fra studien.

    Forsøkspersoner kan også bli registrert med kroniske, stabile grad 2 toksisiteter (definert som ingen forverring til > grad 2 i minst 3 måneder før første eksponering for studieintervensjon og behandlet med standardbehandling) som etterforskeren anser relatert til tidligere antikreft. terapi, som:

    1. Kjemoterapi-indusert nevropati
    2. Utmattelse
    3. Resterende toksisiteter fra tidligere immunonkologisk behandling: Endokrinopatier av grad 1 eller grad 2 som kan omfatte:

    jeg. Hypotyreose/hypertyreose ii. Type 1 diabetes iii. Hyperglykemi iv. Adrenal insuffisiens v. Adrenalitt vi. Hudhypopigmentering (vitiligo)

15. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor studiebehandling eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
16. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
17. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter, eller pasienter som planlegger å bli gravide.