Um estudo randomizado de intervenção de tratamento adjuvante secundário comparando trastuzumabe-deruxtecano à terapia SOC em pacientes com EBC com recidiva molecular (SURVIVE HERoes)

Critérios de inclusão:

Os pacientes serão elegíveis para participação no estudo se cumprirem os seguintes critérios:

1. Consentimento informado por escrito para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulatórios locais antes de iniciar os procedimentos do protocolo específico.
2. Mulheres ou homens, ≥ 18 anos e ≤ 75 anos de idade.

3. Carcinoma de mama invasivo revelado por patologia local que é:

   1. HER2-positivo definido como uma pontuação imunohistoquímica (IHC) de 3+ e/ou positiva por hibridização in situ (ISH) em tumores Her2 2+ (conforme definido em 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP] diretrizes)
   2. HER2-baixo definido como uma pontuação de imuno-histoquímica (IHC) de 1+ ou uma pontuação de IHC de 2+ com uma hibridização in situ negativa obrigatória (ISH), conforme definido em 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP ] diretrizes.
4. Ressecção completa do tumor com margens de ressecção livres de carcinoma invasivo (R0).
5. Participação no estudo SURVIVE e evidência de recidiva molecular (conforme avaliado com base num resultado positivo de ctDNA obtido no estudo SURVIVE)
6. Nenhuma evidência de recidiva metastática revelada por uma tomografia computadorizada (abdômen/tórax) e uma cintilografia óssea SPECT que deve ser realizada dentro de 8 semanas antes da randomização (M0).
7. Conclusão da cirurgia, quimioterapia (neo) adjuvante (se aplicável) e radioterapia (se aplicável, o que ocorrer por último) pelo menos 6 meses antes da randomização.
8. O tratamento adjuvante/pós-neoadjuvante com Trastuzumabe, Pertuzumabe, T-DM1, Capecitabina, Pembrolizumabe e Olaparibe deve ser descontinuado após a randomização no Braço A (tratamento com trastuzumabe deruxtecano). Os períodos de washout (ver Tabela 2) devem ser respeitados. Terapia endócrina (ou seja, Tamoxifeno, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant ou Exemestano) podem ser administrados simultaneamente ao tratamento com trastuzumabe deruxtecano.
9. Status de RH conhecido, de acordo com avaliação laboratorial local, conforme definido pelas diretrizes da ASCO-CAP (≥1%): Status de RH positivo definido por status de receptor de estrogênio (ER) positivo e/ou receptor de progesterona (PR) positivo. Status negativo de RH definido por ER negativo conhecido e PR negativo conhecido
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% nos 28 dias anteriores à randomização
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem
12. Função adequada de órgãos e medula óssea dentro de 28 dias antes da randomização, conforme descrito na tabela 1. Os critérios de função de órgãos e medula óssea também devem ser atendidos quando os testes laboratoriais são repetidos dentro de 3 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Transfusão (glóbulos vermelhos ou plaquetas) ou A administração de G-CSF não é permitida nas 2 semanas anteriores ao dia em que a função medular é avaliada.
13. Período de eliminação adequado do tratamento antes do tratamento com trastuzumabe deruxtecano (em caso de randomização na coorte A), definido na tabela 2.

14. Indivíduos do sexo feminino: Evidência de estado pós-menopausa ou teste sérico de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado. Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo para teste de gravidez sérico (o teste deve ter uma sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL) deve estar disponível na consulta de triagem e teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) na urina antes de cada administração de medicamento experimental (ME).

    1. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (submetidas a salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.
    2. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz (ver 5.5.1.) a partir do momento da triagem e deve concordar em continuar usando tais precauções por 7 meses após a última dose de ME. Nem todos os métodos contraceptivos são altamente eficazes. Pacientes do sexo feminino devem abster-se de amamentar durante o estudo e por 7 meses após a última dose de ME. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de eliminação do medicamento é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do ensaio clínico); entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis.
    3. As mulheres não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da randomização e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo. Eles devem evitar amamentar durante esse período. A preservação dos óvulos pode ser considerada antes da inscrição neste estudo.
15. Indivíduos do sexo masculino: Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo com espermicida desde a triagem até 4 meses após a dose final do ME. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de eliminação do medicamento é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do ensaio clínico); entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis. É fortemente recomendado que as parceiras de um paciente do sexo masculino também utilizem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante este período, conforme descrito na seção 5.5.1. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de gerar filhos, ou congelar ou doar esperma desde o momento da randomização/inscrição, durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose de MI. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.

Critérios de exclusão:

1. Câncer de mama em estágio IV (metastático).

2. Pacientes com histórico de qualquer malignidade primária secundária não são elegíveis, com as seguintes exceções:

   • carcinoma não invasivo da mama ipsi ou contralateral (CDIS)
   • outra doença in situ tratada curativamente
   • carcinoma não melanoma da pele tratado adequadamente
3. Tratamento prévio com T-DXd.
4. A combinação de T-DXd com qualquer outro tratamento anticâncer não é permitida, exceto terapia endócrina.
5. Tem abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que podem, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
6. Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira exposição à intervenção do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) (Classe II a IV da New York Heart Association), Indivíduos com níveis de troponina acima do LSN na triagem (conforme definido pelo fabricante), e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio, devem realizar uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar IM.
7. Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTcF) para> 470 mseg (mulheres) ou> 450 mseg (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações de triagem.
8. História de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.
9. Infecção não controlada que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos
10. Imunodeficiência primária ativa, infecção ativa não controlada por HIV ou infecção ativa por hepatite B ou C. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. Os indivíduos devem ser testados para HIV antes da randomização/inscrição, se exigido pelos regulamentos locais ou conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética (CE).

11. Critérios pulmonares:

    1. Doenças intercorrentes clinicamente significativas específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, êmbolos pulmonares dentro de três meses após a inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
    2. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (por exemplo, artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose etc.) onde haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados no formulário eletrônico de relato de caso (eCRF) para pacientes incluídos no estudo.
    3. Pneumonectomia prévia (completa)

12. Os participantes com infecção passada ou resolvida pelo VHB são elegíveis apenas se atenderem a todos os seguintes critérios:

    • HBsAg (-) (por > 6 meses sem tratamento antiviral),
    • Anti-HBc (+) (IgG ou Ig total),
    • DNA do HBV indetectável,
    • Arquitetura hepática normal (ausência de qualquer patologia hepática, incluindo ausência de cirrose ou fibrose em exames de imagem ou biópsia anteriores,
    • Ausência de coinfecção pelo VHC ou história de coinfecção pelo VHC.
    • Acesso a um especialista local em hepatite B durante e após o estudo. Esses participantes devem ser monitorados de perto quanto à reativação do VHB.

13. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes em replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de T-DXd.

    Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de ME.

14. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤ 1 ou linha de base.

    Nota: As toxicidades relacionadas à terapia endócrina devem ser documentadas, mas não levam à exclusão do paciente do estudo.

    Além disso, os indivíduos podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhuma piora para> Grau 2 por pelo menos 3 meses antes da primeira exposição à intervenção do estudo e tratadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionado a anticâncer anterior terapia, como:

    1. Neuropatia induzida por quimioterapia
    2. Fadiga
    3. Toxicidades residuais de tratamento imuno-oncológico anterior: Endocrinopatias de Grau 1 ou Grau 2 que podem incluir:

    eu. Hipotireoidismo/hipertireoidismo ii. Diabetes tipo 1 III. Hiperglicemia IV. Insuficiência adrenal v. Adrenalite vi. Hipopigmentação da pele (vitiligo)

15. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
16. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
17. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou pacientes que planejam engravidar.