Satunnaistettu toissijainen adjuvanttihoidon interventiotutkimus, jossa verrataan trastutsumabi-derukstekaania SOC-hoitoon EBC-potilailla, joilla on molekyylirelapsi (SURVIVE HERoes)

Sisällön kriteerit:

Potilaat ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus kaikille tutkimustoimenpiteille paikallisten säännösten mukaisesti ennen erityisten protokollatoimenpiteiden aloittamista.
2. Naiset tai miehet, ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta.

3. Invasiivinen rintasyöpä paikallisen patologian paljastamana, joka on joko:

   1. HER2-positiivinen määritellään immunohistokemian (IHC) pistemääräksi 3+ ja/tai positiiviseksi in situ -hybridisaatiolla (ISH) Her2 2+ -kasvaimissa (määritelty vuonna 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP] ohjeet)
   2. HER2-matala määritelty immunohistokemian (IHC) pistemääräksi 1+ tai IHC-pisteeksi 2+ pakollisella negatiivisella in situ -hybridisaatiolla (ISH), kuten on määritelty vuonna 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP ] ohjeita.
4. Kasvaimen täydellinen resektio resektiomarginaalilla, jossa ei ole invasiivista karsinoomaa (R0).
5. Osallistuminen SURVIVE-tutkimukseen ja todisteet molekyylien uusiutumisesta (arvioitu SURVIVE-tutkimuksessa saadun positiivisen ctDNA-tuloksen perusteella)
6. Ei todisteita etäpesäkkeiden uusiutumisesta, kuten CT-skannaus (vatsa/rintakehä) ja SPECT-luukuvaus osoittavat, jotka on suoritettava 8 viikon sisällä ennen satunnaistamista (M0).
7. Leikkauksen, (neo)adjuvanttikemoterapian (jos sovellettavissa) ja sädehoidon (jos sovellettavissa, sen mukaan, kumpi tapahtui viimeksi) loppuun saattaminen vähintään 6 kuukautta ennen satunnaistamista.
8. Adjuvantti/postneoadjuvanttihoito trastutsumabilla, pertutsumabilla, T-DM1:llä, kapesitabiinilla, pembrolitsumabilla ja olaparibilla on lopetettava, kun satunnaistetaan ryhmään A (hoito trastutsumabiderukstekaanilla). Huuhteluaikoja (katso taulukko 2) on noudatettava. Endokriininen hoito (esim. Tamoksifeeni, Letrotsoli, Anastrozol, Fulvestrant tai Exemestane) voidaan antaa samanaikaisesti trastutsumabiderukstekaanihoidon kanssa.
9. Tunnettu HR-tila paikallisen laboratorioarvioinnin mukaan, ASCO-CAP-ohjeiden mukaisesti (≥1 %): HR-positiivinen tila, joka määritellään joko positiivisen estrogeenireseptorin (ER) ja/tai positiivisen progesteronireseptorin (PR) perusteella. HR-negatiivinen tila, jonka määrittää sekä tunnettu negatiivinen ER että tunnettu negatiivinen PR
10. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista
11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 seulonnassa
12. Riittävä elimen ja luuytimen toiminta 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista taulukossa 1 kuvatulla tavalla. Elin- ja luuytimen toimintakriteerit on myös täytettävä, kun laboratoriokokeet toistetaan 3 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1. Verensiirto (punasolut tai verihiutaleet) tai G-CSF:n antamista ei sallita 2 viikon sisällä ennen päivää, jona luuytimen toiminta arvioidaan.
13. Riittävä hoidon poistumisaika ennen trastutsumabiderukstekaanihoitoa (jos satunnaistetaan kohorttiin A), määritelty taulukossa 2.

14. Naishenkilöt: Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta seerumin raskaustestistä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin (testin herkkyyden on oltava vähintään 25 mIU/ml) negatiivinen tulos on oltava saatavilla seulontakäynnillä ja virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-HCG) -raskaustesti ennen raskaustestiä. jokaista tutkimuslääkkeen (IMP) antamista.

    1. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (joille on tehty molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet amenorreasta 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.
    2. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso 5.5.1.) seulonnasta lähtien, ja hänen on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimien käyttöä 7 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Kaikki ehkäisymenetelmät eivät ole kovin tehokkaita. Naispotilaiden on pidättäydyttävä imettämästä tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Täydellinen heteroseksuaalinen pidättäytyminen tutkimuksen ja lääkkeen poistumisjakson ajan on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä, jos se on sopusoinnussa potilaan tavanomaisen elämäntavan kanssa (kliinisen tutkimuksen kesto on otettava huomioon); säännöllinen tai satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vetäytymismenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä.
    3. Naispuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja satunnaistamisen ja koko tutkimushoidon aikana ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Heidän tulee pidättäytyä imettämästä koko tämän ajan. Munasolujen säilyttämistä voidaan harkita ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
15. Miespotilaat: Steriloimattomien miespotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä spermisidillä varustettua kondomia seulonnasta 4 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Täydellinen heteroseksuaalinen pidättäytyminen tutkimuksen ja lääkkeen poistumisjakson ajan on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä, jos se on potilaan tavanomaisen elämäntavan mukaista (kliinisen tutkimuksen kesto on otettava huomioon); säännöllinen tai satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vetäytymismenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä. On erittäin suositeltavaa, että miespotilaan naispuoliset kumppanit käyttävät myös vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan, kuten kohdassa 5.5.1 on kuvattu. Lisäksi miespotilaiden tulee pidättäytyä synnyttämästä lasta tai jäädyttämästä tai luovuttamasta siittiöitä satunnaistamisen/rekisteröinnin jälkeen koko tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Siittiöiden säilyttämistä tulee harkita ennen osallistumista tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. IV vaiheen (metastaattinen) rintasyöpä.

2. Potilaat, joilla on ollut jokin sekundaarinen primaarinen pahanlaatuisuus, eivät ole tukikelpoisia seuraavin poikkeuksin:

   • ipsi- tai kontralateraalinen ei-invasiivinen rintasyöpä (DCIS)
   • muu, parantavasti hoidettu in situ sairaus
   • asianmukaisesti hoidettu ihon ei-melanoomasyöpä
3. Aikaisempi hoito T-DXd:llä.
4. T-DXd:n yhdistäminen minkään muun syövänvastaisen hoidon kanssa ei ole sallittua, lukuun ottamatta endokriinistä hoitoa.
5. Hänellä on päihteiden väärinkäyttöä tai muita lääketieteellisiä sairauksia, kuten kliinisesti merkittäviä sydän- tai psykologisia sairauksia, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointia.
6. Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä altistusta tutkimustoimenpiteelle, oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Associationin luokka II–IV), Potilaat, joiden troponiinitaso ylittää ULN:n seulonnassa (määritelty valmistajan toimesta) ja ilman sydänlihakseen liittyviä oireita, tulisi käydä kardiologisessa konsultaatiossa ennen ilmoittautumista sydäninfarktin poissulkemiseksi.
7. Korjattu QT-ajan (QTcF) pidentyminen > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) seulonnan kolmen rinnakkaisen 12-kytkentäisen EKG:n keskiarvon perusteella.
8. Aiempi (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) / keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, jolla on nykyinen ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkotulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.
9. Hallitsematon infektio, joka vaatii IV-antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä
10. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos, tunnettu hallitsematon aktiivinen HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen. Koehenkilöt tulee testata HIV:n varalta ennen satunnaistamista/rekisteröintiä, jos paikalliset määräykset tai laitoksen arviointilautakunta (IRB)/eettinen komitea (EC) niin vaativat.

11. Keuhkojen kriteerit:

    1. Keuhkokohtaiset kliinisesti merkittävät sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esimerkiksi keuhkoembolit kolmen kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, vaikea astma, vaikea keuhkoahtaumatauti, rajoittava keuhkosairaus, pleuraeffuusio jne.)
    2. Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esimerkiksi nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitua tai epäillään keuhkovauriota seulonnan aikana. Täydelliset tiedot häiriöstä tulee kirjata sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF) potilaille, jotka ovat mukana tutkimuksessa.
    3. Aiempi pneumonektomia (täydellinen)

12. Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio, ovat kelpoisia vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • HBsAg (-) (> 6 kuukauden tauon viruslääkitys),
    • Anti-HBc (+) (IgG tai kokonais-Ig),
    • HBV DNA:ta ei voida havaita,
    • Maksan arkkitehtuuri normaali (kaiken maksan patologian puuttuminen, mukaan lukien kirroosin tai fibroosin puuttuminen aiemman kuvantamisen tai biopsian perusteella,
    • HCV-yhteisinfektion puuttuminen tai HCV-yhteisinfektio.
    • Pääsy paikalliseen hepatiitti B -asiantuntijaan tutkimuksen aikana ja sen jälkeen. Tällaisia ​​osallistujia tulee seurata tarkasti HBV:n uudelleenaktivoitumisen varalta.

13. Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanotto (mRNA- ja replikaatiovajautuvia adenovirusrokotteita ei pidetä heikennetyinä elävinä rokotteina) 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä T-DXd-annosta.

    Huomautus: Jos potilaat otetaan mukaan, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IMP-annoksen jälkeen.

14. Onko hänellä aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), jotka eivät ole vielä hävinneet asteeseen ≤ 1 tai lähtötasoon.

    Huomautus: Endokriiniseen hoitoon liittyvät toksisuudet tulee dokumentoida, mutta ne eivät johda potilaan sulkemiseen tutkimuksesta.

    Tutkimukseen voidaan myös ottaa kroonisia, stabiileja asteen 2 toksisuuksia (määritelty siten, että ne eivät pahene > asteeseen 2 vähintään 3 kuukauden ajan ennen ensimmäistä altistusta tutkimustoimenpiteelle ja joita hoidetaan tavanomaisella hoitohoidolla), joiden tutkija katsoo liittyvän aiempaan syövänvastaiseen hoitoon. terapiaa, kuten:

    1. Kemoterapian aiheuttama neuropatia
    2. Väsymys
    3. Aikaisemman immuuni-onkologisen hoidon jäännöstoksisuus: Asteen 1 tai asteen 2 endokrinopatiat, joihin voi sisältyä:

    i. Kilpirauhasen vajaatoiminta/hypertyreoosi ii. Tyypin 1 diabetes iii. Hyperglykemia iv. Lisämunuaisten vajaatoiminta v. Adrenaliitti vi. Ihon hypopigmentaatio (vitiligo)

15. Tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoidolle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
16. Aiemmin esiintynyt vakavia yliherkkyysreaktioita muille monoklonaalisille vasta-aineille.
17. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai potilaat, jotka suunnittelevat raskautta.