Uno studio randomizzato sull'intervento di trattamento adiuvante secondario che confronta trastuzumab-Deruxtecan e la terapia SOC in pazienti con EBC con recidiva molecolare (SURVIVE HERoes)

Criteri di inclusione:

I pazienti saranno idonei a partecipare allo studio se soddisfano i seguenti criteri:

1. Consenso informato scritto per tutte le procedure dello studio in base ai requisiti normativi locali prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
2. Donne o uomini di età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni.

3. Carcinoma mammario invasivo come rivelato dalla patologia locale che è:

   1. HER2-positivo definito come punteggio immunoistochimico (IHC) pari a 3+ e/o positivo mediante ibridazione in situ (ISH) nei tumori Her2 2+ (come definito nel 2018 dall'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP] linee guida)
   2. HER2-basso definito come un punteggio immunoistochimico (IHC) pari a 1+ o un punteggio IHC pari a 2+ con un'ibridazione in situ (ISH) negativa obbligatoria, come definito nel 2018 dall'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP ] linee guida.
4. Resezione completa del tumore con margini di resezione privi di carcinoma invasivo (R0).
5. Partecipazione allo studio SURVIVE ed evidenza di recidiva molecolare (valutata sulla base di un risultato positivo del ctDNA ottenuto nello studio SURVIVE)
6. Nessuna evidenza di recidiva metastatica come rivelato da una scansione TC (addome/torace) e da una scansione ossea SPECT che deve essere eseguita entro 8 settimane prima della randomizzazione (M0).
7. Completamento dell'intervento chirurgico, della chemioterapia (neo-)adiuvante (se applicabile) e della radioterapia (se applicabile, a seconda di quale evento si sia verificato per ultimo) almeno 6 mesi prima della randomizzazione.
8. Il trattamento adiuvante/postneoadiuvante con Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Capecitabina, Pembrolizumab e Olaparib deve essere interrotto dopo la randomizzazione nel Braccio A (trattamento con trastuzumab deruxtecan). I periodi di washout (vedere Tabella 2) devono essere rispettati. Terapia endocrina (es. Tamoxifene, Letrozolo, Anastrozolo, Fulvestrant o Exemestane) possono essere somministrati contemporaneamente al trattamento con trastuzumab deruxtecan.
9. Stato HR noto, secondo la valutazione del laboratorio locale, come definito dalle linee guida ASCO-CAP (≥1%): stato HR positivo definito dallo stato positivo del recettore degli estrogeni (ER) e/o del recettore del progesterone (PR) positivo. Stato HR negativo definito sia da ER negativo noto che da PR negativo noto
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% entro 28 giorni prima della randomizzazione
11. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 allo screening
12. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 28 giorni prima della randomizzazione come descritto nella tabella 1. I criteri relativi alla funzionalità degli organi e del midollo osseo devono essere soddisfatti anche quando i test di laboratorio vengono ripetuti entro 3 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1. Trasfusione (globuli rossi o piastrine) o La somministrazione di G-CSF non è consentita nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno in cui viene valutata la funzionalità midollare.
13. Adeguato periodo di washout del trattamento prima del trattamento con trastuzumab deruxtecan (in caso di randomizzazione nella coorte A), definito nella tabella 2.

14. Soggetti di sesso femminile: prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato. Per le donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo del test di gravidanza su siero (il test deve avere una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) alla visita di screening e del test di gravidanza con gonadotropina corionica beta-umana (β-HCG) sulle urine prima della visita. ciascuna somministrazione del prodotto medicinale sperimentale (IMP).

    1. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (sottoposte a salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
    2. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere 5.5.1.) dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 7 mesi dopo l'ultima dose di IMP. Non tutti i metodi contraccettivi sono altamente efficaci. Le pazienti donne devono astenersi dall'allattamento al seno durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di IMP. La completa astinenza eterosessuale per tutta la durata dello studio e il periodo di sospensione del farmaco rappresentano un metodo contraccettivo accettabile se è in linea con lo stile di vita abituale del paziente (è necessario prendere in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili.
    3. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento della randomizzazione e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. Dovrebbero astenersi dall'allattare al seno durante questo periodo. La conservazione degli ovuli può essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
15. Soggetti di sesso maschile: i pazienti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale di IMP. La completa astinenza eterosessuale per tutta la durata dello studio e il periodo di washout del farmaco costituiscono un metodo contraccettivo accettabile se in linea con lo stile di vita abituale della paziente (è necessario prendere in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili. Si raccomanda vivamente che anche le partner di un paziente di sesso maschile utilizzino almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo, come descritto nel paragrafo 5.5.1. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal generare figli o dal congelare o donare lo sperma dal momento della randomizzazione/arruolamento, per tutta la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di IMP. La conservazione dello sperma dovrebbe essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Cancro al seno di stadio IV (metastatico).

2. I pazienti con una storia di qualsiasi tumore maligno primario secondario non sono idonei con le seguenti eccezioni:

   • carcinoma non invasivo della mammella ipsi o controlaterale (DCIS)
   • altra malattia in situ trattata in modo curativo
   • carcinoma non melanoma della pelle adeguatamente trattato
3. Precedente trattamento con T-DXd.
4. La combinazione di T-DXd con qualsiasi altro trattamento antitumorale non è consentita, ad eccezione della terapia endocrina.
5. Abuso di sostanze o altre condizioni mediche come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o alla valutazione dei risultati dello studio clinico.
6. Pazienti con anamnesi di infarto miocardico (IM) entro 6 mesi prima della prima esposizione all'intervento dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (classe da II a IV della New York Heart Association), soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) e senza alcun sintomo correlato al miocardio, devono sottoporsi a una visita cardiologica prima dell'arruolamento per escludere un infarto miocardico.
7. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTcF) a > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi) in base alla media dell'ECG a 12 derivazioni in triplicato di screening.
8. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, presenza di ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.
9. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antifungini
10. Immunodeficienza primaria attiva, nota infezione attiva da HIV non controllata o infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I soggetti devono essere sottoposti al test per l'HIV prima della randomizzazione/arruolamento se richiesto dalle normative locali o dal comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico (CE).

11. Criteri polmonari:

    1. Malattie intercorrenti clinicamente significative specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.)
    2. Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad esempio artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) per cui è documentato o si sospetta un coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nel modulo elettronico di segnalazione del caso (eCRF) per i pazienti inclusi nello studio.
    3. Precedente pneumonectomia (completa)

12. I partecipanti con infezione da HBV passata o risolta sono idonei solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • HBsAg (-) (per > 6 mesi senza trattamento antivirale),
    • Anti-HBc (+) (IgG o Ig totali),
    • DNA dell'HBV non rilevabile,
    • Architettura epatica normale (assenza di qualsiasi patologia epatica inclusa assenza di cirrosi o fibrosi su imaging o biopsia precedenti,
    • Assenza di coinfezione da HCV o storia di coinfezione da HCV.
    • Accesso a un esperto locale di epatite B durante e dopo lo studio. Tali partecipanti dovrebbero essere attentamente monitorati per la riattivazione dell'HBV.

13. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali carenti di mRNA e replicazione non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di T-DXd.

    Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.

14. Presenta tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤ 1 o al basale.

    Nota: le tossicità correlate alla terapia endocrina devono essere documentate ma non comportano l'esclusione del paziente dallo studio.

    Inoltre, i soggetti possono essere arruolati con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento al Grado 2 per almeno 3 mesi prima della prima esposizione all'intervento in studio e gestita con il trattamento standard) che lo sperimentatore ritiene correlata a precedenti trattamenti antitumorali. terapia, come:

    1. Neuropatia indotta dalla chemioterapia
    2. Fatica
    3. Tossicità residue da precedenti trattamenti immuno-oncologici: endocrinopatie di grado 1 o grado 2 che possono includere:

    io. Ipotiroidismo/ipertiroidismo ii. Diabete di tipo 1iii. Iperglicemia IV. Insufficienza surrenalica v. Adrenalite vi. Ipopigmentazione cutanea (vitiligine)

15. Allergia nota o ipersensibilità al trattamento in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
16. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
17. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti che stanno pianificando una gravidanza.