Un estudio aleatorizado de intervención de tratamiento adyuvante secundario que compara trastuzumab-deruxtecán con la terapia SOC en pacientes con EBC con recaída molecular (SURVIVE HERoes)

Criterios de inclusión:

Los pacientes serán elegibles para participar en el estudio si cumplen con los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado por escrito para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos del protocolo específico.
2. Mujeres o hombres, ≥ 18 años y ≤ 75 años.

3. Carcinoma de mama invasivo revelado por patología local que es:

   1. HER2 positivo se define como una puntuación de inmunohistoquímica (IHC) de 3+ y/o positivo mediante hibridación in situ (ISH) en tumores Her2 2+ (como se define en 2018 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica - Colegio de Patólogos Estadounidenses [ASCO-CAP] pautas)
   2. HER2-low se define como una puntuación de inmunohistoquímica (IHC) de 1+ o una puntuación de IHC de 2+ con una hibridación in situ negativa obligatoria (ISH), según se define en 2018 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica - Colegio de Patólogos Estadounidenses [ASCO-CAP ] pautas.
4. Resección completa del tumor con márgenes de resección libres de carcinoma invasivo (R0).
5. Participación en el estudio SURVIVE y evidencia de recaída molecular (según la evaluación basada en un resultado positivo de ctDNA obtenido en el estudio SURVIVE)
6. No hay evidencia de recaída metastásica según lo revelado por una tomografía computarizada (abdomen/tórax) y una gammagrafía ósea SPECT que debe realizarse dentro de las 8 semanas anteriores a la aleatorización (M0).
7. Finalización de la cirugía, quimioterapia (neo)adyuvante (si corresponde) y radioterapia (si corresponde, lo que ocurra último) al menos 6 meses antes de la aleatorización.
8. El tratamiento adyuvante/postneoadyuvante con trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, capecitabina, pembrolizumab y olaparib debe suspenderse tras la aleatorización al grupo A (tratamiento con trastuzumab deruxtecan). Deben respetarse los períodos de lavado (ver Tabla 2). Terapia endocrina (es decir, Tamoxifeno, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant o Exemestano) se pueden administrar simultáneamente al tratamiento con trastuzumab deruxtecan.
9. Estado de FC conocido, según la evaluación del laboratorio local, según lo definido por las pautas de ASCO-CAP (≥1%): estado de FC positivo definido por el estado positivo del receptor de estrógeno (ER) y/o del receptor de progesterona (PR). Estado de HR negativo definido tanto por ER negativo conocido como por PR negativo conocido
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % en los 28 días anteriores a la aleatorización
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en la selección
12. Función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, como se describe en la tabla 1. También se deben cumplir los criterios de función de órganos y médula ósea cuando las pruebas de laboratorio se repiten dentro de los 3 días anteriores al Ciclo 1, Día 1. Transfusión (glóbulos rojos o plaquetas) o No se permite la administración de G-CSF dentro de las 2 semanas anteriores al día en que se evalúa la función de la médula.
13. Período de lavado de tratamiento adecuado antes del tratamiento con trastuzumab deruxtecan (en caso de aleatorización en la cohorte A), definido en la tabla 2.

14. Mujeres: evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, se debe tener disponible un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) en la visita de selección y una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en orina antes de cada administración del medicamento en investigación (IMP).

    1. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (se sometieron a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreica durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
    2. Las pacientes mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz (ver 5.5.1). desde el momento de la evaluación y debe aceptar continuar usando tales precauciones durante 7 meses después de la última dosis de IMP. No todos los métodos anticonceptivos son muy eficaces. Las pacientes femeninas deben abstenerse de amamantar durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de IMP. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables.
    3. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la aleatorización y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Deberán abstenerse de amamantar durante todo este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio.
15. Sujetos masculinos: Los pacientes masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde la selección hasta 4 meses después de la dosis final de IMP. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si está en consonancia con el estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de un paciente masculino utilicen también al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período, como se describe en la sección 5.5.1. Además, los pacientes masculinos deben abstenerse de engendrar un hijo, congelar o donar esperma desde el momento de la aleatorización/inscripción, durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de IMP. Se debe considerar la preservación del esperma antes de inscribirse en este estudio.

Criterios de exclusión:

1. Cáncer de mama en estadio IV (metastásico).

2. Los pacientes con antecedentes de cualquier neoplasia maligna primaria secundaria no son elegibles con las siguientes excepciones:

   • Carcinoma de mama no invasivo ipsi o contralateral (CDIS)
   • otra enfermedad in situ tratada curativamente
   • Carcinoma de piel no melanoma tratado adecuadamente.
3. Tratamiento previo con T-DXd.
4. No se permite la combinación de T-DXd con ningún otro tratamiento contra el cáncer, excepto la terapia endocrina.
5. Tiene abuso de sustancias o cualquier otra condición médica, como condiciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que pueden, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
6. Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera exposición a la intervención del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), Sujetos con niveles de troponina superiores al LSN en el momento de la selección (como se define por el fabricante) y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio, deben tener una consulta cardiológica antes de la inscripción para descartar un IM.
7. Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa)/neumonitis que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.
9. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
10. Inmunodeficiencia primaria activa, infección activa por VIH no controlada conocida o infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes con anticuerpos positivos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los sujetos deben someterse a una prueba de VIH antes de la aleatorización/inscripción si así lo exigen las regulaciones locales o la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética (CE).

11. Criterios pulmonares:

    1. Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (por ejemplo, embolias pulmonares dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
    2. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentado o sospecha de afectación pulmonar en el momento de la evaluación. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el formulario electrónico de informe de caso (eCRF) de los pacientes incluidos en el estudio.
    3. Neumonectomía previa (completa)

12. Los participantes con infección por VHB pasada o resuelta son elegibles solo si cumplen con todos los criterios siguientes:

    • HBsAg (-) (durante > 6 meses sin tratamiento antiviral),
    • Anti-HBc (+) (IgG o Ig total),
    • ADN del VHB indetectable,
    • Arquitectura hepática normal (ausencia de patología hepática, incluida la ausencia de cirrosis o fibrosis en imágenes o biopsias previas,
    • Ausencia de coinfección por el VHC o antecedentes de coinfección por el VHC.
    • Acceso a un experto local en hepatitis B durante y después del estudio. Estos participantes deben ser monitoreados de cerca para detectar la reactivación del VHB.

13. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de T-DXd.

    Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IMP.

14. Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto al Grado ≤ 1 o al valor inicial.

    Nota: Las toxicidades relacionadas con la terapia endocrina deben documentarse, pero no implican la exclusión del paciente del estudio.

    Además, se pueden inscribir sujetos con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como ningún empeoramiento a >Grado 2 durante al menos 3 meses antes de la primera exposición a la intervención del estudio y manejadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionados con enfermedades anticancerígenas previas. terapia, como por ejemplo:

    1. Neuropatía inducida por quimioterapia
    2. Fatiga
    3. Toxicidad residual de un tratamiento inmunooncológico previo: endocrinopatías de grado 1 o 2 que pueden incluir:

    i. Hipotiroidismo/hipertiroidismo ii. Diabetes tipo 1 iii. Hiperglucemia iv. Insuficiencia suprarrenal v. Adrenalitis vi. Hipopigmentación de la piel (vitíligo)

15. Alergia o hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
16. Historia de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
17. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas.