Une étude randomisée d'intervention sur le traitement adjuvant secondaire comparant le trastuzumab-Deruxtecan au traitement SOC chez les patients EBC présentant une rechute moléculaire (SURVIVE HERoes)

Critères d'intégration :

Les patients seront éligibles pour participer à l'étude s'ils respectent les critères suivants :

1. Consentement éclairé écrit pour toutes les procédures d'étude conformément aux exigences réglementaires locales avant de commencer les procédures de protocole spécifiques.
2. Femmes ou hommes, ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.

3. Carcinome mammaire invasif révélé par une pathologie locale qui est soit :

   1. HER2-positif défini comme un score d'immunohistochimie (IHC) de 3+ et/ou positif par hybridation in situ (ISH) dans les tumeurs Her2 2+ (tel que défini dans 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP] lignes directrices)
   2. HER2-low défini comme un score d'immunohistochimie (IHC) de 1+ ou un score IHC de 2+ avec une hybridation in situ (ISH) négative obligatoire, tel que défini dans 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP ] lignes directrices.
4. Résection complète de la tumeur avec marges de résection exemptes de carcinome invasif (R0).
5. Participation à l'étude SURVIVE et preuve de rechute moléculaire (telle qu'évaluée sur la base d'un résultat positif d'ADNc obtenu dans l'étude SURVIVE)
6. Aucune preuve de rechute métastatique comme le révèle un scanner (abdomen/poitrine) et un scanner osseux SPECT qui doivent être réalisés dans les 8 semaines précédant la randomisation (M0).
7. Achèvement de la chirurgie, chimiothérapie (néo)adjuvante (le cas échéant) et radiothérapie (le cas échéant, selon la dernière éventualité) au moins 6 mois avant la randomisation.
8. Le traitement adjuvant/postnéoadjuvant par trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, capécitabine, pembrolizumab et olaparib doit être interrompu lors de la randomisation dans le bras A (traitement par trastuzumab deruxtecan). Les délais de lavage (voir tableau 2) doivent être respectés. Thérapie endocrinienne (c.-à-d. Tamoxifène, Létrozol, Anastrozol, Fulvestrant ou Exémestane) peuvent être administrés simultanément au traitement par trastuzumab déruxtécan.
9. Statut HR connu, selon l'évaluation du laboratoire local, tel que défini par les directives ASCO-CAP (≥1 %) : statut HR positif défini par un statut positif des récepteurs d'œstrogènes (ER) et/ou des récepteurs de progestérone (PR) positifs. Statut HR négatif défini à la fois par un ER négatif connu et un PR négatif connu
10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % dans les 28 jours précédant la randomisation
11. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 au dépistage
12. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant la randomisation, comme décrit dans le tableau 1. Les critères de fonction des organes et de la moelle osseuse doivent également être remplis lorsque les tests de laboratoire sont répétés dans les 3 jours précédant le cycle 1. Jour 1. Transfusion (globules rouges ou plaquettes) ou L'administration de G-CSF n'est pas autorisée dans les 2 semaines précédant le jour où la fonction médullaire est évaluée.
13. Période de sevrage adéquate avant le traitement par trastuzumab déruxtécan (en cas de randomisation dans la cohorte A), définie dans le tableau 2.

14. Sujets féminins : preuve de statut postménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique (le test doit avoir une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) doit être disponible lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) avant chaque administration d'un médicament expérimental (IMP).

    1. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (ayant subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète) ou ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale.
    2. Les patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception très efficace (voir 5.5.1.) à partir du moment du dépistage et doit accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 7 mois après la dernière dose d'IMP. Toutes les méthodes de contraception ne sont pas très efficaces. Les patientes doivent s'abstenir d'allaiter pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose d'IMP. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période d'arrêt du médicament est une méthode contraceptive acceptable si elle correspond au mode de vie habituel de la patiente (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables.
    3. Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage d'ovules à partir du moment de la randomisation et tout au long de la période de traitement à l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. Ils devraient s’abstenir d’allaiter pendant cette période. La préservation des ovules peut être envisagée avant l'inscription à cette étude.
15. Sujets masculins : les patients de sexe masculin non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 4 mois après la dose finale d'IMP. L'abstinence hétérosexuelle complète pendant la durée de l'étude et la période d'arrêt du médicament est une méthode contraceptive acceptable si elle est conforme au mode de vie habituel de la patiente (il faut tenir compte de la durée de l'essai clinique) ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines d'un patient masculin d'utiliser également au moins une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période, comme décrit à la section 5.5.1. De plus, les patients de sexe masculin doivent s'abstenir de concevoir un enfant, de congeler ou de donner du sperme à partir du moment de la randomisation/de l'inscription, tout au long de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose d'IMP. La préservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude.

Critères d'exclusion :

1. Cancer du sein de stade IV (métastatique).

2. Les patients ayant des antécédents de malignité primaire secondaire ne sont pas éligibles, avec les exceptions suivantes :

   • Carcinome ipsi- ou controlatéral non invasif du sein (CCIS)
   • autre maladie in situ traitée curativement
   • carcinome cutané non mélanique correctement traité
3. Traitement préalable par T-DXd.
4. L’association du T-DXd avec tout autre traitement anticancéreux n’est pas autorisée, à l’exception de l’hormonothérapie.
5. Souffre d'une toxicomanie ou de tout autre problème médical tel que des problèmes cardiaques ou psychologiques cliniquement significatifs, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
6. Patients ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première exposition à l'intervention de l'étude, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (classe II à IV de la New York Heart Association), sujets présentant des taux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage (tel que défini par le fabricant) et sans aucun symptôme lié au myocarde, doit subir une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un IM.
7. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'ECG triple de dépistage à 12 dérivations.
8. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, présente actuellement une PID/pneumonite ou une suspicion de PPI/pneumonite ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
9. Infection incontrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques IV
10. Déficit immunitaire primaire actif, infection active non contrôlée par le VIH ou infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les sujets doivent être testés pour le VIH avant la randomisation/l'inscription si la réglementation locale ou le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique (CE) l'exige.

11. Critères pulmonaires :

    1. Maladies intercurrentes cliniquement significatives spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple embolie pulmonaire dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.)
    2. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjögren, la sarcoïdose, etc.) pour lequel il est documenté ou suspecté d'implication pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans le formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) pour les patients inclus dans l'étude.
    3. Pneumonectomie antérieure (complète)

12. Les participants ayant une infection passée ou résolue par le VHB ne sont éligibles que s'ils répondent à tous les critères suivants :

    • AgHBs (-) (pendant > 6 mois d'arrêt de traitement antiviral),
    • Anti-HBc (+) (IgG ou Ig totales),
    • ADN du VHB indétectable,
    • Architecture hépatique normale (absence de toute pathologie hépatique y compris absence de cirrhose ou de fibrose à l'imagerie ou biopsie préalable,
    • Absence de co-infection par le VHC ou antécédents de co-infection par le VHC.
    • Accès à un expert local en hépatite B pendant et après l'étude. Ces participants doivent être étroitement surveillés pour détecter la réactivation du VHB.

13. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de T-DXd.

    Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP.

14. Présente des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base.

    Remarque : les toxicités liées à la thérapie endocrinienne doivent être documentées mais ne conduisent pas à l'exclusion du patient de l'étude.

    En outre, les sujets peuvent être recrutés avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à > grade 2 pendant au moins 3 mois avant la première exposition à l'intervention de l'étude et gérées avec un traitement standard) que l'investigateur juge lié à un traitement anticancéreux antérieur. thérapie, telle que :

    1. Neuropathie induite par la chimiothérapie
    2. Fatigue
    3. Toxicités résiduelles d'un traitement immuno-oncologique antérieur : endocrinopathies de grade 1 ou 2 pouvant inclure :

    je. Hypothyroïdie/hyperthyroïdie ii. Diabète de type 1 iii. Hyperglycémie iv. Insuffisance surrénalienne v. Adrénalite vi. Hypopigmentation cutanée (vitiligo)

15. Allergie ou hypersensibilité connue au traitement à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
16. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
17. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes qui envisagent de devenir enceintes.