Véletlenszerű, másodlagos adjuváns kezelés intervenciós vizsgálat, amely a trastuzumab-deruxtecan és az SOC terápiát hasonlítja össze molekuláris relapszusban szenvedő EBC-betegeknél (SURVIVE HERoes)

Bevételi kritériumok:

A betegek akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

1. Írásbeli, tájékozott hozzájárulás minden vizsgálati eljáráshoz a helyi szabályozási követelményeknek megfelelően, a konkrét protokolleljárások megkezdése előtt.
2. Nők vagy férfiak, ≥ 18 év és ≤ 75 év.

3. Invazív emlőkarcinóma, amelyet helyi patológia tár fel, amely:

   1. A HER2-pozitív definíció szerint 3+ és/vagy in situ hibridizációval (ISH) pozitív immunhisztokémiai (IHC) pontszám Her2 2+ tumorokban (a 2018-as American Society of Clinical Oncology – American Pathologists College [ASCO-CAP] meghatározása szerint) irányelvek)
   2. A HER2-alacsony definíció szerint 1+ immunhisztokémiai (IHC) vagy 2+ IHC-pontszám kötelező negatív in situ hibridizációval (ISH), a 2018-as American Society of Clinical Oncology – Amerikai Patológusok Kollégiumának meghatározása szerint [ASCO-CAP ] iránymutatások.
4. A tumor teljes reszekciója invazív karcinómától mentes reszekciós szélekkel (R0).
5. Részvétel a SURVIVE-vizsgálatban és a molekuláris relapszus bizonyítékai (a SURVIVE-vizsgálatban kapott pozitív ctDNS-eredmény alapján értékelve)
6. A CT-vizsgálat (hasi/mellkasi) és a SPECT-csontvizsgálat során nem mutatkozott metasztatikus visszaesés, amelyet a randomizálás előtt 8 héten belül el kell végezni (M0).
7. A műtét, a (neo)adjuváns kemoterápia (ha van) és a sugárterápia (adott esetben, amelyik utoljára történt) befejezése legalább 6 hónappal a randomizálás előtt.
8. A trastuzumabbal, pertuzumabbal, T-DM1-gyel, kapecitabinnal, pembrolizumabbal és olaparibbal végzett adjuváns/postneoadjuváns kezelést az A csoportba való randomizáláskor (trastuzumab deruxtecan kezelés) meg kell szakítani. A kimosódási időszakokat (lásd 2. táblázat) be kell tartani. Endokrin terápia (pl. Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant vagy Exemestane) adható egyidejűleg a trastuzumab deruxtecan kezeléssel.
9. Ismert HR-státusz, helyi laboratóriumi értékelés alapján, az ASCO-CAP irányelvei szerint (≥1%): HR-pozitív állapot, amelyet pozitív ösztrogén receptor (ER) és/vagy pozitív progeszteron receptor (PR) státusz határoz meg. HR-negatív állapot, amelyet ismert negatív ER és ismert negatív PR egyaránt meghatároz
10. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% a randomizálást megelőző 28 napon belül
11. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 a szűréskor
12. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés az 1. táblázatban leírt randomizálás előtt 28 napon belül. A szerv- és csontvelőfunkció kritériumainak akkor is teljesülniük kell, ha a laboratóriumi vizsgálatokat az 1. ciklus előtt 3 napon belül megismétlik 1. nap Transzfúzió (vörösvértest vagy vérlemezke) ill. A G-CSF beadása nem megengedett 2 héttel a csontvelő funkciójának értékelése előtt.
13. Megfelelő kezelési kiürülési időszak a trastuzumab deruxtecan kezelés előtt (az A kohorszba történő randomizálás esetén), a 2. táblázatban meghatározottak szerint.

14. Női alanyok: posztmenopauzális állapot vagy negatív szérum terhességi teszt bizonyítéka olyan fogamzóképes nőknél, akik szexuálisan aktívak nem sterilizált férfi partnerrel. Fogamzóképes nők esetében a szérum terhességi teszt negatív eredményének (a teszt érzékenységének legalább 25 mIU/ml-nek kell lennie) rendelkezésre kell állnia a szűrőviziten és a vizelet béta-humán koriongonadotropin (β-HCG) terhességi tesztjének a vizsgálat előtt. vizsgálati gyógyszerkészítmény (IMP) minden egyes beadásakor.

    1. Fogamzóképes korú nőknek minősülnek azok, akik műtétileg nem sterilek (kétoldali salpingectomián, kétoldali petefészek-eltávolításon vagy teljes méheltávolításon estek át) vagy posztmenopauzában. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül.
    2. A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőbetegeknek legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd 5.5.1.). a szűrés időpontjától kezdődően, és bele kell egyeznie az ilyen óvintézkedések alkalmazásába az utolsó IMP adag után 7 hónapig. Nem minden fogamzásgátlási módszer nagyon hatékony. A női betegeknek tartózkodniuk kell a szoptatástól a vizsgálat ideje alatt és az utolsó IMP adag beadása után 7 hónapig. A teljes heteroszexuális absztinencia a vizsgálat idejére és a gyógyszerkiürülési időszakra elfogadható fogamzásgátló módszer, ha összhangban van a beteg szokásos életmódjával (figyelembe kell venni a klinikai vizsgálat időtartamát); azonban az időszakos vagy alkalmi absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható.
    3. A női alanyok nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a randomizálás időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után legalább 7 hónapig. Ez idő alatt tartózkodniuk kell a szoptatástól. A petesejtek megőrzése megfontolható a vizsgálatba való felvétel előtt.
15. Férfi alanyok: Azoknak a nem sterilizált férfi betegeknek, akik szexuális életet folytatnak fogamzóképes nőpartnerrel, spermiciddel óvszert kell használniuk a szűréstől az IMP utolsó adagját követő 4 hónapig. A teljes heteroszexuális absztinencia a vizsgálat idejére és a gyógyszerkiürülési időszakra elfogadható fogamzásgátló módszer, ha az összhangban van a beteg szokásos életmódjával (figyelembe kell venni a klinikai vizsgálat időtartamát); azonban az időszakos vagy alkalmi absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható. Erősen ajánlott egy férfi beteg női partnereinek is legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni ebben az időszakban, az 5.5.1. pontban leírtak szerint. Ezen túlmenően, a férfi betegeknek tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől, a spermiumok lefagyasztásától vagy adományozásától a véletlen besorolástól/beiratkozástól kezdve, a vizsgálat teljes ideje alatt és az utolsó IMP adag után 4 hónapig. A spermiumok megőrzését meg kell fontolni a vizsgálatba való felvétel előtt.

Kizárási kritériumok:

1. IV. stádiumú (áttétes) emlőrák.

2. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében másodlagos primer rosszindulatú daganat szerepel, a következő kivételekkel nem támogathatók:

   • ipsi- vagy kontralaterális, nem invazív emlőkarcinóma (DCIS)
   • egyéb, gyógyítólag kezelt in situ betegség
   • megfelelően kezelt nem melanómás bőrkarcinóma
3. Előzetes kezelés T-DXd-vel.
4. A T-DXd más rákellenes kezeléssel történő kombinálása nem megengedett, kivéve az endokrin terápiát.
5. Kábítószerrel való visszaélése vagy bármilyen más egészségügyi állapota, például klinikailag jelentős szív- vagy pszichológiai állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelését.
6. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében szívizominfarktus (MI) szerepel az első vizsgálati beavatkozás előtti 6 hónapon belül, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association II–IV. osztály), olyan alanyok, akiknek a troponinszintje meghaladja az ULN-értéket a szűréskor (meghatározás szerint). a gyártó által), és a szívizommal összefüggő tünetek nélkül, a felvétel előtt kardiológiai konzultációra van szükség az MI kizárása érdekében.
7. A QT-intervallum (QTcF) korrigált megnyúlása > 470 msec-re (nők) vagy > 450 msec-re (férfiak) a szűrés három párhuzamos 12 elvezetéses EKG-jának átlaga alapján.
8. Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) intersticiális tüdőbetegség (ILD) / tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényelt, jelenleg ILD/tüdőgyulladás van, vagy ha az ILD/tüdőgyulladás gyanúja nem zárható ki a szűrés során végzett képalkotással.
9. Kontrollálatlan fertőzés, amely IV antibiotikumokat, vírusellenes szereket vagy gombaellenes szereket igényel
10. Aktív elsődleges immunhiány, ismert nem kontrollált aktív HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. A véletlen besorolás/beiratkozás előtt az alanyokat HIV-szűrésre kell végezni, ha a helyi szabályozás vagy az intézményi felülvizsgálati bizottság (IRB)/etikai bizottság (EC) előírja.

11. A tüdő kritériumai:

    1. Tüdőspecifikus interkurrens, klinikailag jelentős betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, bármely mögöttes tüdőbetegséget (például tüdőembólia a vizsgálatba való felvételtől számított három hónapon belül, súlyos asztma, súlyos COPD, restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem stb.)
    2. Bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség (például rheumatoid arthritis, Sjogren-kór, sarcoidosis stb.), ahol a szűrés idején dokumentálva van vagy gyanús tüdőérintettség. A rendellenesség teljes részletét rögzíteni kell az elektronikus esetjelentés űrlapon (eCRF) azon betegek esetében, akik részt vesznek a vizsgálatban.
    3. Korábbi pneumonectomia (teljes)

12. Azok a résztvevők, akiknél korábban vagy már megoldódott a HBV fertőzés, csak akkor jogosultak, ha megfelelnek az alábbi kritériumoknak:

    • HBsAg (-) (6 hónapnál hosszabb vírusellenes kezelés nélkül),
    • Anti-HBc (+) (IgG vagy teljes Ig),
    • HBV DNS kimutathatatlan,
    • A máj felépítése normális (bármilyen májpatológia hiánya, beleértve a cirrhosis vagy fibrózis hiányát az előzetes képalkotás vagy biopszia alapján,
    • HCV-együttes fertőzés hiánya vagy HCV-együttes fertőzés az anamnézisben.
    • Hozzáférés egy helyi Hepatitis B szakértőhöz a vizsgálat alatt és után. Az ilyen résztvevőket szorosan ellenőrizni kell a HBV reaktiválódása szempontjából.

13. Élő, legyengített vakcina (az mRNS és a replikáció hiányos adenovírus vakcinák nem minősülnek legyengített élő vakcinának) a T-DXd első adagját megelőző 30 napon belül.

    Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és az utolsó IMP-dózis után 30 napig.

14. Korábbi rákellenes terápia során fel nem oldott toxicitásai vannak (az alopecia kivételével), amelyek még nem szűntek meg ≤ 1-es fokozatra vagy a kiindulási értékre.

    Megjegyzés: Az endokrin terápiával kapcsolatos toxicitásokat dokumentálni kell, de nem zárják ki a beteget a vizsgálatból.

    A vizsgálatba bevonhatók olyan alanyok is, akik krónikus, stabil 2-es fokozatú toxicitásban szenvednek (ezt úgy határozzák meg, hogy a vizsgálati beavatkozás első expozíciója előtt legalább 3 hónapig nem romlik a 2. fokozatba, és standard gondozási kezeléssel kezelték őket), amelyekről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a korábbi rákellenességhez kapcsolódnak. terápia, mint pl.

    1. Kemoterápia által kiváltott neuropátia
    2. Fáradtság
    3. Korábbi immunonkológiai kezelésből származó maradék toxicitás: 1. vagy 2. fokú endokrinopátiák, amelyek magukban foglalhatják:

    én. Hypothyreosis/hyperthyreosis ii. 1-es típusú cukorbetegség iii. Hiperglikémia iv. Mellékvese-elégtelenség v. Mellékvesegyulladás vi. A bőr hipopigmentációja (vitiligo)

15. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezeléssel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
16. Más monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók a kórelőzményében.
17. Terhes vagy szoptató nőbetegek, illetve terhességet tervező betegek.