En randomiseret sekundær adjuverende behandlingsinterventionsundersøgelse, der sammenligner Trastuzumab-Deruxtecan med SOC-terapi hos EBC-patienter med molekylært tilbagefald (SURVIVE HERoes)

Inklusionskriterier:

Patienter vil være berettiget til undersøgelsesdeltagelse, hvis de opfylder følgende kriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer i henhold til lokale regulatoriske krav før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvinder eller mænd, ≥ 18 år og ≤ 75 år.

3. Invasivt brystcarcinom som afsløret af lokal patologi, der er enten:

   1. HER2-positiv defineret som en immunhistokemi (IHC) score på 3+ og/eller positiv ved in situ hybridisering (ISH) i Her2 2+ tumorer (som defineret i 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP] retningslinier)
   2. HER2-lav defineret som en immunhistokemi (IHC) score på 1+ eller en IHC score på 2+ med en obligatorisk negativ in situ hybridisering (ISH), som defineret i 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP ] retningslinjer.
4. Komplet resektion af tumoren med resektionsmarginer fri for invasivt karcinom (R0).
5. Deltagelse i SURVIVE-studiet og evidens for molekylært tilbagefald (som vurderet baseret på et positivt ctDNA-resultat opnået i SURVIVE-studiet)
6. Ingen tegn på metastatisk tilbagefald som afsløret ved en CT-scanning (abdomen/bryst) og en SPECT-knoglescanning, der skal udføres inden for 8 uger før randomisering (M0).
7. Afslutning af operation, (neo-)adjuverende kemoterapi (hvis relevant) og strålebehandling (hvis relevant, alt efter hvad der skete sidst) mindst 6 måneder før randomisering.
8. Adjuverende/postneoadjuverende behandling med Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Capecitabine, Pembrolizumab og Olaparib skal seponeres ved randomisering i arm A (behandling med trastuzumab deruxtecan). Udvaskningsperioderne (se tabel 2) skal overholdes. Endokrin terapi (dvs. Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant eller Exemestan) kan administreres samtidigt med behandling med trastuzumab deruxtecan.
9. Kendt HR-status, pr. lokal laboratorievurdering, som defineret af ASCO-CAP-retningslinjer (≥1%): HR-positiv status defineret af enten positiv østrogenreceptor (ER) og/eller positiv progesteronreceptor (PR) status. HR-negativ status defineret af både kendt negativ ER og kendt negativ PR
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % inden for 28 dage før randomisering
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved screening
12. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 28 dage før randomisering som beskrevet i tabel 1. Kriterier for organ- og knoglemarvsfunktion skal også være opfyldt, når laboratorieundersøgelser gentages inden for 3 dage før cyklus 1 Dag 1. Transfusion (røde blodlegemer eller blodplader) hhv. G-CSF administration er ikke tilladt inden for 2 uger før den dag, hvor marvfunktionen vurderes.
13. Tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før behandling med trastuzumab deruxtecan (i tilfælde af randomisering til kohorte A), defineret i tabel 2.

14. Kvindelige forsøgspersoner: Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner. For kvinder i den fødedygtige alder skal et negativt resultat for serumgraviditetstest (testen skal have en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) være tilgængelig ved screeningsbesøget og urin beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest før hver administration af Investigational Medicinal Product (IMP).

    1. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (gennemgik bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi) eller postmenopausale. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
    2. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode (se 5.5.1.) fra tidspunktet for screeningen og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 7 måneder efter den sidste dosis IMP. Ikke alle præventionsmetoder er yderst effektive. Kvindelige patienter skal afstå fra at amme under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis IMP. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable.
    3. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente æg til eget brug fra randomiseringstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. De bør afholde sig fra at amme i hele denne tid. Bevarelse af æg kan overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
15. Mandlige forsøgspersoner: Ikke-steriliserede mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel fra screening til 4 måneder efter den sidste dosis IMP. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig patient også anvender mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode, som beskrevet i afsnit 5.5.1. Derudover bør mandlige patienter afstå fra at blive far til et barn eller nedfryse eller donere sæd fra tidspunktet for randomisering/tilmelding, under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis IMP. Bevarelse af sperm bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Stadie IV (metastatisk) brystkræft.

2. Patienter med en historie med sekundær primær malignitet er ikke kvalificerede med følgende undtagelser:

   • ipsi- eller kontralateralt ikke-invasivt brystkarcinom (DCIS)
   • anden kurativt behandlet in-situ sygdom
   • tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom carcinom i huden
3. Forudgående behandling med T-DXd.
4. Kombination af T-DXd med enhver anden anti-cancer behandling er ikke tilladt, bortset fra endokrin behandling.
5. Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
6. Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første eksponering for undersøgelsesintervention, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), forsøgspersoner med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret) af producenten), og uden nogen myokardierelaterede symptomer, bør have en kardiologisk konsultation før tilmelding for at udelukke MI.
7. Korrigeret QT-interval (QTcF) forlængelse til > 470 msek (hun) eller > 450 msek (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings-EKG.
8. Anamnese med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
9. Ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler
10. Aktiv primær immundefekt, kendt ukontrolleret aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Forsøgspersoner bør testes for hiv før randomisering/tilmelding, hvis det kræves af lokale regler eller institutionelle revisionsudvalg (IRB)/etisk komité (EC).

11. Lungekriterier:

    1. Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungelidelse (f.eks. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
    2. Alle autoimmune, bindevævs- eller inflammatoriske lidelser (for eksempel leddegigt, Sjogrens, sarkoidose osv.), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i den elektroniske case report form (eCRF) for patienter, der er inkluderet i undersøgelsen.
    3. Tidligere pneumonektomi (komplet)

12. Deltagere med tidligere eller løst HBV-infektion er kun kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    • HBsAg (-) (i > 6 måneders fri antiviral behandling),
    • Anti-HBc (+) (IgG eller total Ig),
    • HBV DNA upåviselig,
    • Leverarkitektur normal (fravær af leverpatologi, herunder fravær af cirrhose eller fibrose ved tidligere billeddannelse eller biopsi,
    • Fravær af HCV co-infektion eller historie med HCV co-infektion.
    • Adgang til en lokal Hepatitis B-ekspert under og efter undersøgelsen. Sådanne deltagere bør overvåges nøje for HBV-reaktivering.

13. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første dosis af T-DXd.

    Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af IMP.

14. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (bortset fra alopeci), som endnu ikke er forsvundet til grad ≤ 1 eller baseline.

    Bemærk: Toksiciteter relateret til endokrin behandling skal dokumenteres, men fører ikke til udelukkelse af patienten fra undersøgelsen.

    Forsøgspersoner kan også blive indskrevet med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder forud for første eksponering for undersøgelsesintervention og behandlet med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere anticancer terapi, såsom:

    1. Kemoterapi-induceret neuropati
    2. Træthed
    3. Resterende toksiciteter fra tidligere immunonkologisk behandling: Grad 1 eller Grad 2 endokrinopatier, som kan omfatte:

    jeg. Hypothyroidisme/hyperthyroidisme ii. Type 1 diabetes iii. Hyperglykæmi iv. Adrenal insufficiens v. Binyrebetændelse vi. Hudhypopigmentering (vitiligo)

15. Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesbehandling eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
16. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
17. Gravide eller ammende kvindelige patienter, eller patienter, der planlægger at blive gravide.