Een gerandomiseerde secundaire adjuvante behandelingsinterventiestudie waarin Trastuzumab-Deruxtecan wordt vergeleken met SOC-therapie bij EBC-patiënten met moleculaire terugval (SURVIVE HERoes)

Inclusiecriteria:

Patiënten komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan de volgende criteria voldoen:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor alle onderzoeksprocedures volgens lokale wettelijke vereisten voordat met specifieke protocolprocedures wordt begonnen.
2. Vrouwen of mannen, ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar oud.

3. Invasief borstcarcinoom, zoals blijkt uit lokale pathologie, dat:

   1. HER2-positief gedefinieerd als een immunohistochemie (IHC)-score van 3+ en/of positief door in situ hybridisatie (ISH) in Her2 2+ tumoren (zoals gedefinieerd in 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP] richtlijnen)
   2. HER2-laag gedefinieerd als een immunohistochemie (IHC)-score van 1+ of een IHC-score van 2+ met een verplichte negatieve in situ hybridisatie (ISH), zoals gedefinieerd in 2018 American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists [ASCO-CAP ] richtlijnen.
4. Volledige resectie van de tumor met resectiemarges vrij van invasief carcinoom (R0).
5. Deelname aan de SURVIVE-studie en bewijs van moleculaire terugval (zoals beoordeeld op basis van een positief ctDNA-resultaat verkregen in de SURVIVE-studie)
6. Geen bewijs van metastatische terugval zoals blijkt uit een CT-scan (buik/borst) en een SPECT-botscan die binnen 8 weken vóór randomisatie moet worden uitgevoerd (M0).
7. Voltooiing van de operatie, (neo-)adjuvante chemotherapie (indien van toepassing) en bestralingstherapie (indien van toepassing, afhankelijk van wat het laatst heeft plaatsgevonden) minimaal 6 maanden vóór randomisatie.
8. Adjuvante/postneoadjuvante behandeling met trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, capecitabine, pembrolizumab en olaparib moet worden gestaakt na randomisatie in arm A (behandeling met trastuzumab deruxtecan). De wash-outperioden (zie Tabel 2) moeten worden nageleefd. Endocriene therapie (d.w.z. Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant of Exemestane) kunnen gelijktijdig met de behandeling met trastuzumab deruxtecan worden toegediend.
9. Bekende HR-status, volgens beoordeling door lokaal laboratorium, zoals gedefinieerd door ASCO-CAP-richtlijnen (≥1%): HR-positieve status gedefinieerd door een positieve oestrogeenreceptor (ER) en/of positieve progesteronreceptor (PR) status. HR-negatieve status gedefinieerd door zowel bekende negatieve ER als bekende negatieve PR
10. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 bij screening
12. Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 28 dagen vóór randomisatie, zoals beschreven in tabel 1. Er moet ook aan de criteria voor de orgaan- en beenmergfunctie worden voldaan als laboratoriumtests binnen 3 dagen vóór cyclus 1 worden herhaald. Dag 1. Transfusie (rode bloedcel of bloedplaatjes) of Toediening van G-CSF is niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de dag waarop de beenmergfunctie wordt beoordeeld.
13. Voldoende wash-outperiode vóór behandeling met trastuzumab deruxtecan (in geval van randomisatie in cohort A), gedefinieerd in tabel 2.

14. Vrouwelijke proefpersonen: Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een negatief resultaat voor de serumzwangerschapstest (de test moet een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml hebben) beschikbaar zijn bij het screeningsbezoek en de urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) zwangerschapstest voorafgaand aan de zwangerschapstest. elke toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (IMP).

    1. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (een bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie hebben ondergaan) of postmenopauzaal zijn. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak.
    2. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie 5.5.1). vanaf het moment van screening en moet ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 7 maanden na de laatste dosis IMP. Niet alle anticonceptiemethoden zijn zeer effectief. Vrouwelijke patiënten moeten tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis IMP afzien van borstvoeding. Volledige heteroseksuele onthouding gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare anticonceptiemethode als dit aansluit bij de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel.
    3. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik terughalen vanaf het moment van randomisatie en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Gedurende deze periode mogen zij geen borstvoeding geven. Het behoud van eicellen kan worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.
15. Mannelijke proefpersonen: Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis IMP. Volledige heteroseksuele onthouding gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare anticonceptiemethode als deze in overeenstemming is met de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel. Het wordt sterk aanbevolen dat de vrouwelijke partners van een mannelijke patiënt gedurende deze periode ook minstens één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, zoals beschreven in rubriek 5.5.1. Bovendien moeten mannelijke patiënten zich onthouden van het verwekken van een kind, het invriezen of doneren van sperma vanaf het moment van randomisatie/inschrijving, gedurende het gehele onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis IMP. Het bewaren van sperma moet worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Stadium IV (metastatische) borstkanker.

2. Patiënten met een voorgeschiedenis van een secundaire primaire maligniteit komen niet in aanmerking, met de volgende uitzonderingen:

   • ipsi- of contralateraal niet-invasief borstcarcinoom (DCIS)
   • andere, curatief behandelde in situ ziekten
   • adequaat behandeld niet-melanoomcarcinoom van de huid
3. Voorafgaande behandeling met T-DXd.
4. Combinatie van T-DXd met een andere behandeling tegen kanker is niet toegestaan, behalve endocriene therapie.
5. Heeft middelenmisbruik of enige andere medische aandoening, zoals klinisch significante hart- of psychologische aandoeningen, die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinische onderzoek kunnen belemmeren.
6. Patiënten met een medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden vóór de eerste blootstelling aan onderzoeksinterventie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV), proefpersonen met troponinewaarden boven ULN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant), en zonder myocardgerelateerde symptomen, moeten vóór inschrijving een cardiologisch consult ondergaan om MI uit te sluiten.
7. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTcF) tot > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannen) op basis van het gemiddelde van het drievoudige screenings-ECG met 12 afleidingen.
8. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, een huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming tijdens de screening.
9. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn
10. Actieve primaire immuundeficiëntie, bekende ongecontroleerde actieve HIV-infectie of actieve hepatitis B- of C-infectie. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Proefpersonen moeten voorafgaand aan randomisatie/inschrijving op HIV worden getest, indien vereist door de lokale regelgeving of de institutionele beoordelingsraad (IRB)/ethische commissie (EC).

11. Longcriteria:

    1. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijvoorbeeld longembolie binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstig COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.)
    2. Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose et cetera) waarbij er op het moment van screening gedocumenteerde of vermoedens zijn van longaandoening. Voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen, moeten de volledige details van de aandoening worden vastgelegd in het elektronische casusrapportformulier (eCRF).
    3. Eerdere pneumonectomie (compleet)

12. Deelnemers met een vroegere of opgeloste HBV-infectie komen alleen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen:

    • HBsAg (-) (voor > 6 maanden zonder antivirale behandeling),
    • Anti-HBc (+) (IgG of totaal Ig),
    • HBV-DNA niet detecteerbaar,
    • Leverarchitectuur normaal (afwezigheid van enige leverpathologie, inclusief afwezigheid van cirrose of fibrose bij eerdere beeldvorming of biopsie,
    • Afwezigheid van co-infectie met HCV of voorgeschiedenis van co-infectie met HCV.
    • Toegang tot een lokale Hepatitis B-expert tijdens en na het onderzoek. Dergelijke deelnemers moeten nauwlettend worden gecontroleerd op HBV-reactivatie.

13. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis T-DXd.

    Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP geen levend vaccin krijgen.

14. Heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤ 1 of baseline.

    Opmerking: Toxiciteiten gerelateerd aan endocriene therapie moeten worden gedocumenteerd, maar leiden niet tot uitsluiting van de patiënt van het onderzoek.

    Ook kunnen proefpersonen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot > graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste blootstelling aan de onderzoeksinterventie en behandeld met een standaardbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houdt met eerdere kankerbestrijding. therapie, zoals:

    1. Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
    2. Vermoeidheid
    3. Resterende toxiciteiten van eerdere immuun-oncologische behandeling: Graad 1 of Graad 2 endocrinopathieën, waaronder mogelijk:

    i. Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie ii. Type 1-diabetesiii. Hyperglykemie iv. Bijnierinsufficiëntie v. Adrenalitis vi. Hypopigmentatie van de huid (vitiligo)

15. Bekende allergie of overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling of voor één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
17. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden.