Första-i-människa försök med DS-2243a på deltagare med avancerade solida tumörer

Viktiga inkluderingskriterier:

1. Signera och datera den huvudsakliga ICF.
2. Vuxna ≥18 år vid tidpunkten för den huvudsakliga ICF:en undertecknas.
3. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad, avancerad (metastatisk eller icke-opererbar) SS eller MRCLS samt metastatisk eller icke-opererbar lokalt avancerad NSCLC (Ad/Sq) eller UC.
4. Återfall från, refraktär mot eller intolerant mot lämpliga terapier (t.ex. SOC-terapi) för att ge klinisk nytta för deras tillstånd enligt bedömning av deras läkare och/eller utredare.
5. HLA-A*02:01, 02:02, 02:03, 02:04, 02:05, 02:06, 02:09, 02:10 eller 02:11 positiva.
6. Har mätbar sjukdom baserad på RECIST v1.1 på CT/MRT.
7. Är villig och kan ge adekvat förbehandling eller arkiverat tumörvävnadsprov.

8. Har ECOG PS-poäng på 0 eller 1 vid screening.

   Ytterligare inkluderingskriterium för del 1 (dosupptrappning)

9. Deltagare med NSCLC eller UC: NY-ESO-proteinuttryck i tumörvävnad testas och bekräftas med en IHC-analys i ett centralt laboratorium.

Ytterligare inkluderingskriterium för del 2 (dosexpansion) 10. NY-ESO proteinuttryck i tumörvävnad testas och bekräftas med en IHC-analys i ett centralt laboratorium.

Viktiga uteslutningskriterier:

1. Har tidigare fått behandling riktad mot NY-ESO-1.

2. Har en otillräcklig behandlingsperiod före start av försöksintervention, definierad enligt följande:

   1. Strålbehandling: <4 veckor (eller <2 veckor om palliativ strålbehandling utan buk-/bäckenstrålning)
   2. Kemoterapi, antikroppsbaserad anticancerterapi, immunterapi: <3 veckor
   3. Små molekyler (t.ex. tyrosinkinashämmare): <2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vad som är längre

3. Har kända symtomatiska CNS-metastaser, leptomeningeal sjukdom eller sladdkompression.

   Obs: Asymtomatiska eller adekvat behandlade CNS-metastaser är inte uteslutande förutsatt att, enligt utredarens uppfattning, deltagaren är neurologiskt stabil.

   MRT/CT av hjärnan krävs för alla deltagare under screeningperioden

4. Okontrollerad eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive följande:

   1. Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
   2. Okontrollerad angina pectoris inom 6 månader före screening
   3. NYHA Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt
   4. LVEF ≤40 % eller lägre än den institutionella nedre normalgränsen
   5. QTcF-intervall >480 ms
5. Kronisk steroidbehandling (IV eller oral) eller någon annan immunsuppressiv medicin (dvs prednison >10 mg QD eller motsvarande).
6. Har aktiva andra primära maligniteter.

7. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerbehandling, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till NCI-CTCAE v5.0, grad ≤1 eller baslinje. Obs: Deltagare med kronisk, stabil grad 2-toxicitet (definierad som ingen försämring under 1 månad före inskrivning och hanteras med SOC-behandling) som utredaren bedömer relaterade till tidigare anticancerbehandling kan inkluderas. Sådana toxiciteter kan innefatta följande:

   1. Kemoterapi-inducerad neuropati
   2. Återstående toxicitet från tidigare immunonkologisk behandling:

   Grad 2 endokrinopatier (hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksvikt, hyperglykemi på grund av typ 1 diabetes mellitus) med adekvat behandling Grad 2 hudhypopigmentering (vitiligo)

8. Har känd överkänslighet mot biologiska medel

9. Har en historia av eller aktiv autoimmun sjukdom.

   Obs: Deltagare med följande exempel kan registreras som ett undantag:

   1. Typ I-diabetes mellitus/hypotyreos kräver bara hormonersättning.
   2. Hudsjukdomar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling.

10. Har HIV-infektion. Deltagarna måste testas för HIV-virusbelastning under screeningperioden om det är acceptabelt enligt lokala bestämmelser eller IRB/IEC.

    Obs: Endast för del 2 kommer följande deltagare att vara berättigade:

    1. Har CD4+ T-cellantal ≥350 celler/mm3 vid tidpunkten för screening.
    2. Ha virologisk suppression, definierad som bekräftad HIV RNA-nivå under 50 eller den nedre gränsen för kvantifiering (under detektionsgränsen) vid tidpunkten för screening och i minst 12 veckor före screening.
    3. Har inga opportunistiska infektioner eller tillstånd som definierar förvärvat immunbristsyndrom under de senaste 12 månaderna.
    4. Står på stabil antiretroviral behandlingsregim, utan förändringar i läkemedel eller dosändringar, i minst 4 veckor innan prövningen påbörjas (dag 1) och samtycker till att fortsätta antiretroviral terapi under hela prövningen, enligt definitionen i institutionellt protokoll.

11. Har aktiv eller okontrollerad hepatit B- eller C-infektion enligt institutionella riktlinjer.

    Obs: Endast för del 2 kommer följande deltagare att vara berättigade:

    1. HBsAg-positiva deltagare är berättigade om de har fått HBV antiviral terapi i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV viral belastning före tilldelning (deltagare bör fortsätta på antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention ).
    2. Har en historia av hepatit C-infektion och HCV-virusmängden är under detektionsnivån i frånvaro av antiviral terapi under de föregående 4 veckorna.
    3. Har normala transaminasvärden, eller, om levermetastaser förekommer, onormala transaminaser med resultat av ASAT/ALT <3 × ULN, som inte kan tillskrivas HCV-infektion.
12. Kvinna som är gravid eller ammar eller avser att bli gravid under rättegången.
13. Alla tidigare, aktuella eller okontrollerade kliniskt relevanta sjukdomar, medicinskt tillstånd, psykologiskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiska fynd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens åsikt, kan påverka deltagarens säkerhet; ändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av försöksinterventionen; eller förvirra bedömningen av försöksresultat.