First-in-Human forsøg med DS-2243a hos deltagere med avancerede solide tumorer

Nøgleinklusionskriterier:

1. Underskriv og dater den vigtigste ICF.
2. Voksne ≥18 år på det tidspunkt, hvor hoved-ICF er underskrevet.
3. Histologisk eller cytologisk dokumenteret, fremskreden (metastatisk eller ikke-operabel) SS eller MRCLS samt metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden NSCLC (Ad/Sq) eller UC.
4. Tilbagefaldende fra, refraktær over for eller intolerant over for passende terapier (f.eks. SOC-terapi) for at give klinisk fordel for deres tilstand, vurderet af deres læge og/eller investigator.
5. HLA-A*02:01, 02:02, 02:03, 02:04, 02:05, 02:06, 02:09, 02:10 eller 02:11 positive.
6. Har målbar sygdom baseret på RECIST v1.1 på CT/MRI.
7. Er villig og i stand til at give tilstrækkelig forbehandling eller arkiverende tumorvævsprøve.

8. Har ECOG PS-score på 0 eller 1 ved screening.

   Yderligere inklusionskriterium for del 1 (dosiseskalering)

9. Deltagere med NSCLC eller UC: NY-ESO-proteinekspression i tumorvæv testes og bekræftes af et IHC-assay i et centralt laboratorium.

Yderligere inklusionskriterium for del 2 (dosisudvidelse) 10. NY-ESO-proteinekspression i tumorvæv testes og bekræftes ved en IHC-analyse i et centralt laboratorium.

Nøgleekskluderingskriterier:

1. Har modtaget tidligere behandling rettet mod NY-ESO-1.

2. Har en utilstrækkelig udvaskningsperiode før start af forsøgsintervention, defineret som følger:

   1. Strålebehandling: <4 uger (eller <2 uger hvis palliativ strålebehandling uden abdominal/bækkenstråling)
   2. Kemoterapi, antistofbaseret anticancerterapi, immunterapi: <3 uger
   3. Små molekyler (f.eks. tyrosinkinasehæmmere): <2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst

3. Har kendte symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal sygdom eller ledningskompression.

   Bemærk: Asymptomatiske eller tilstrækkeligt behandlede CNS-metastaser er ikke udelukkende, forudsat at deltageren efter investigator er neurologisk stabil.

   MR/CT af hjernen er påkrævet for alle deltagere i screeningsperioden

4. Ukontrolleret eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

   1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
   2. Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før screening
   3. NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens
   4. LVEF ≤40 % eller lavere end den institutionelle nedre normalgrænse
   5. QTcF-interval >480 ms
5. Kronisk steroidbehandling (iv eller oral) eller enhver anden immunsuppressiv medicin (dvs. prednison >10 mg QD eller tilsvarende).
6. Har aktive andre primære maligniteter.

7. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til NCI-CTCAE v5.0, Grad ≤1 eller baseline. Bemærk: Deltagere med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring i 1 måned før indskrivning og behandlet med SOC-behandling), som investigator vurderer relateret til tidligere anticancerbehandling, kan blive indskrevet. Sådanne toksiciteter kan omfatte følgende:

   1. Kemoterapi-induceret neuropati
   2. Resterende toksicitet fra tidligere immunonkologisk behandling:

   Grad 2 endokrinopatier (hypothyroidisme, hyperthyroidisme, binyrebarkinsufficiens, hyperglykæmi på grund af type 1 diabetes mellitus) med passende behandling Grad 2 hudhypopigmentering (vitiligo)

8. Har kendt overfølsomhed over for biologiske stoffer

9. Har en historie med eller aktiv autoimmun sygdom.

   Bemærk: Deltagere med følgende eksempler kan blive tilmeldt som en undtagelse:

   1. Type I diabetes mellitus/hypothyroidisme kræver kun hormonudskiftning.
   2. Hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling.

10. Har HIV-infektion. Deltagerne skal testes for HIV-virusbelastning i løbet af screeningsperioden, hvis det er acceptabelt i henhold til lokale regler eller IRB'er/IEC'er.

    Bemærk: Kun for del 2 vil følgende deltagere være kvalificerede:

    1. Har CD4+ T-celletal ≥350 celler/mm3 på screeningstidspunktet.
    2. Har virologisk suppression, defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 eller den nedre grænse for kvantificering (under detektionsgrænsen) på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening.
    3. Har ingen erhvervet immundefektsyndrom-definerende opportunistiske infektioner eller tilstande inden for de seneste 12 måneder.
    4. Er på stabilt antiretroviralt behandlingsregime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før forsøgsstart (dag 1) og accepterer at fortsætte antiretroviral behandling under hele forsøget som defineret i institutionel protokol.

11. Har aktiv eller ukontrolleret hepatitis B- eller C-infektion som defineret i institutionelle retningslinjer.

    Bemærk: Kun for del 2 vil følgende deltagere være kvalificerede:

    1. HBsAg-positive deltagere er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV viral belastning før tildeling (deltagere bør forblive på antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutning af undersøgelsesinterventionen ).
    2. Har en historie med hepatitis C-infektion, og HCV-virusmængden er under detektionsniveauet i fravær af antiviral behandling i løbet af de foregående 4 uger.
    3. Har normale transaminaseværdier eller, hvis levermetastaser er til stede, unormale transaminaser med et resultat af ASAT/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HCV-infektion.
12. Kvinde, der er gravid eller ammer eller har til hensigt at blive gravid under forsøget.
13. Enhver tidligere, aktuel eller ukontrolleret klinisk relevant sygdom, medicinsk tilstand, psykologisk tilstand, kirurgisk historie, fysiske fund eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens mening kan påvirke deltagerens sikkerhed; ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af forsøgsinterventionen; eller forveksle vurderingen af ​​forsøgsresultater.