Genomiska och transkriptomiska prediktorer för sekventiell SG-känslighet efter T-DXd vid ER+/HER2-lågmetastaserande bröstcancer

Inklusionskriterier

Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara kvalificerade för deltagande i denna studie:

1. Villig och kan ge undertecknat informerat samtycke godkänt av UBC/BC Cancer REB
2. Kvinnliga eller manliga patienter, oavsett ras och etnisk grupp, som är ≥18 år gamla vid tidpunkten för informerat samtycke
3. Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad ER+/HER2 låg (definierad som IHC 1+ eller 2+ men FISH eller CISH negativ i förhållandet enligt ASCO/CAP-riktlinjerna) bröstcancer. Patienter med bilddiagnostik bekräftad inoperabel lokalt avancerad bröstcancer för vilken behandling är palliativ i avsikt är också tillåtna.
4. Tidigare behandling måste ha inkluderat tidigare endokrinbaserad behandling i metastaserande miljö i kombination med en CDK4/6-hämmare.
5. Tidigare behandling måste inkludera minst en linje av kemoterapi som måste inkludera trastuzumab deruxtecan (T-DXd) som den omedelbart föregående behandlingslinjen innan studieregistreringen
6. Tumören måste vara tillgänglig för att säkert kunna utföra bildstyrda biopsier för WGS och WTS.
7. Negativt serumgraviditetstest vid baslinjen för premenopausala patienter (inom 14 dagar före randomisering) och överenskommelse om att använda medicinskt godkända försiktighetsåtgärder för att förhindra graviditet under studien och under 12 veckor efter den sista dosen av SG
8. Patienter kan ha mätbar eller icke mätbar (men bedömbar) sjukdom med CT eller MRT enligt kriterierna i RECIST Version 1.1 som utvärderas lokalt. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om en entydig progression har dokumenterats i sådana lesioner sedan strålningen.
9. ECOG PS 0-2
10. Förväntad livslängd ≥ 3 månader

11. Acceptabel benmärgs- och organfunktion definierad av följande laboratorievärden:

    1. Absolut neutrofilantal ≥1,0 ​​x 109/L
    2. Trombocyter ≥100 x 109/L
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    4. INR ≤1,5
    5. Serumkreatininclearance >50 ml/min
    6. I frånvaro av levermetastaser bör direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, ALAT och ASAT vara under ≤2,5 x ULN. Om patienten har levermetastaser bör ALAT och ASAT vara < 5,0 x ULN.
12. Kontrollerad hjärnmetastasering (enligt klinisk bestämning) tillåts i studien minst 4 veckor före behandling. (Kontrollerad hjärnmetastas definieras som att den inte längre är symptomatisk från hjärnmetastas eller att den inte längre kräver högre doser av kortikosteroider (> 10 mg dexametason per dag) för CNS-hantering. Antikonvulsiva och stabila kortikosteroiddoser kan inkluderas i studien).

Uteslutningskriterier

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigade att registreras i denna studie:

1. Patienten deltar för närvarande i någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie.
2. Patienten har en känd överkänslighet mot SG, irinotekan eller dess aktiva metabolit SN-38.
3. Patienter som inte är tillgängliga för uppföljning
4. Patienter som inte är villiga att överväga systemiska behandlingsalternativ
5. Tumör inte tillgänglig eller inte säker att utföra biopsier
6. Patienten har inte upphört med alla akuta toxiska effekter av tidigare anticancerterapi till CTCAE v. 5.0 grad ≤1 (förutom toxicitet som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande: t.ex. grad 2 perifer neuropati från tidigare kemoterapi som är stabil).
7. Har en aktiv andra malignitet. Patienter med en historia av malignitet som har behandlats fullständigt, utan tecken på aktiv cancer under 3 år före inskrivningen, eller patienter med kirurgiskt botade tumörer med låg risk för återfall (t. icke-melanom hudcancer, histologiskt bekräftad fullständig excision av karcinom in situ eller liknande) tillåts registreras.
8. Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS). Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de har en stabil CNS-sjukdom (definierad som inte längre symtomatisk från hjärnmetastaser eller inte längre kräver högre doser av kortikosteroider (> 10 mg dexametason per dag) för CNS-symptomhantering. Antikonvulsiva och stabila kortikosteroiddoser kan inkluderas i studien). Screening för hjärnmetastaser krävs inte för inskrivning.
9. Graviditet och amning
10. Patient utan adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion enligt ovanstående inklusionskriterier
11. Patienten har ett redan existerande tillstånd med okontrollerad diarré, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller GI-perforation inom 6 månader före inskrivning.
12. Har en aktiv allvarlig infektion som kräver antibiotika.