Predittori genomici e trascrittomici della sensibilità SG sequenziale dopo T-DXd nel cancro al seno metastatico ER+/HER2-basso

Criteri di inclusione

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei a partecipare a questo studio:

1. Disposto e in grado di fornire il consenso informato firmato approvato da UBC/BC Cancer REB
2. Pazienti di sesso femminile o maschile, indipendentemente dalla razza e dal gruppo etnico, che abbiano ≥ 18 anni al momento del consenso informato
3. Pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ER+/HER2 basso (definito come IHC 1+ o 2+ ma FISH o CISH negativo in base al rapporto secondo le linee guida ASCO/CAP). Sono ammessi anche i pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato inoperabile confermato dall'imaging per il quale il trattamento ha intenti palliativi.
4. Il trattamento precedente deve aver incluso un precedente trattamento a base endocrina nel contesto metastatico in combinazione con un inibitore CDK4/6.
5. Il trattamento precedente deve includere almeno 1 linea di chemioterapia che deve includere trastuzumab deruxtecan (T-DXd) come linea terapeutica immediatamente precedente prima dell'arruolamento nello studio
6. Il tumore deve essere accessibile per poter eseguire in sicurezza biopsie guidate da immagini per WGS e WTS.
7. Test di gravidanza su siero negativo al basale per pazienti in pre-menopausa (entro 14 giorni prima della randomizzazione) e accordo a utilizzare precauzioni approvate dal punto di vista medico per prevenire la gravidanza durante lo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose di SG
8. I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile (ma valutabile) mediante TC o MRI secondo i criteri RECIST versione 1.1 valutati localmente. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata documentata una progressione inequivocabile in tali lesioni dopo la radioterapia.
9. ECOG PS 0-2
10. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

11. Funzione accettabile del midollo osseo e degli organi definita dai seguenti valori di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L
    2. Piastrine ≥100 x 109/L
    3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
    4. INR ≤1,5
    5. Clearance della creatinina sierica >50 ml/min
    6. In assenza di metastasi epatiche, la bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN, ALT e AST devono essere inferiori a ≤2,5 x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere < 5,0 x ULN.
12. Metastasi cerebrali controllate (secondo determinazione clinica) sono ammesse nello studio almeno 4 settimane prima del trattamento. (La metastasi cerebrale controllata è definita come non più sintomatica da metastasi cerebrali o che non richiede più dosi più elevate di corticosteroidi (> 10 mg di desametasone al giorno) per la gestione del sistema nervoso centrale. Possono essere inclusi nello studio anticonvulsivanti e corticosteroidi a dosaggio stabile).

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei a essere arruolati in questo studio:

1. Il paziente sta attualmente partecipando a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio.
2. Il paziente ha un'ipersensibilità nota all'SG, all'irinotecan o al suo metabolita attivo SN-38.
3. Pazienti non disponibili per il follow-up
4. Pazienti che non sono disposti a prendere in considerazione opzioni di trattamento sistemico
5. Tumore non accessibile o non sicuro per eseguire biopsie
6. Il paziente non ha avuto risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤1 CTCAE v. 5.0 (ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore: ad es. neuropatia periferica di grado 2 dovuta a precedente chemioterapia stabile).
7. Avere un secondo tumore maligno attivo. Pazienti con una storia di tumore maligno che è stato completamente trattato, senza evidenza di cancro attivo nei 3 anni precedenti l'arruolamento, o pazienti con tumori curati chirurgicamente con basso rischio di recidiva (ad es. cancro della pelle non melanoma, escissione completa di carcinoma in situ confermato istologicamente o simili) sono ammessi all'iscrizione.
8. Avere metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che abbiano una malattia stabile del sistema nervoso centrale (definita come non più sintomatica da metastasi cerebrali o che non richiedano più dosi più elevate di corticosteroidi (> 10 mg di desametasone al giorno) per la gestione dei sintomi del sistema nervoso centrale. Possono essere inclusi nello studio anticonvulsivanti e corticosteroidi a dosaggio stabile). Lo screening per metastasi cerebrali non è richiesto per l'arruolamento.
9. Gravidanza e allattamento
10. Paziente senza un'adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica secondo i criteri di inclusione sopra indicati
11. Il paziente presentava una condizione preesistente con diarrea incontrollata, malattia infiammatoria cronica intestinale o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
12. Avere un'infezione grave attiva che richiede antibiotici.