Predictores genómicos y transcriptómicos de la sensibilidad secuencial de SG después de T-DXd en cáncer de mama metastásico bajo en ER+/HER2

Criterios de inclusión

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

1. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado aprobado por UBC/BC Cancer REB
2. Pacientes femeninos o masculinos, independientemente de su raza y grupo étnico, que tengan ≥18 años al momento del consentimiento informado.
3. Pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+/HER2 bajo (definido como IHC 1+ o 2+ pero FISH o CISH negativo según la proporción según las pautas de ASCO/CAP). También se permiten pacientes con cáncer de mama localmente avanzado inoperable confirmado por imágenes cuyo tratamiento tiene una intención paliativa.
4. El tratamiento previo debe haber incluido un tratamiento previo de base endocrina en el entorno metastásico junto con un inhibidor de CDK4/6.
5. El tratamiento previo debe incluir al menos 1 línea de quimioterapia que debe incluir trastuzumab deruxtecan (T-DXd) como línea de terapia previa inmediata antes de la inscripción en el estudio.
6. El tumor debe ser accesible para poder realizar biopsias guiadas por imágenes de forma segura para WGS y WTS.
7. Prueba de embarazo en suero negativa al inicio del estudio para pacientes premenopáusicas (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización) y acuerdo para utilizar precauciones médicamente aprobadas para prevenir el embarazo durante el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis de SG.
8. Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible (pero evaluable) mediante CT o MRI según los criterios RECIST Versión 1.1 evaluados localmente. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha documentado una progresión inequívoca en dichas lesiones desde la radiación.
9. ECOG PS 0-2
10. Esperanza de vida ≥ 3 meses

11. Función aceptable de la médula ósea y de los órganos definida por los siguientes valores de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L
    2. Plaquetas ≥100 x 109/L
    3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    4. INR≤1,5
    5. Aclaramiento de creatinina sérica >50 ml/min
    6. En ausencia de metástasis hepáticas, la bilirrubina directa ≤1,5 ​​x LSN, ALT y AST deben estar por debajo de ≤2,5 x LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST deben ser <5,0 x LSN.
12. Se permite la metástasis cerebral controlada (según determinación clínica) en el estudio al menos 4 semanas antes del tratamiento. (La metástasis cerebral controlada se define como que ya no es sintomática debido a la metástasis cerebral o que ya no requiere dosis más altas de corticosteroides (> 10 mg de dexametasona por día) para el tratamiento del SNC. Se pueden incluir en el estudio anticonvulsivos y dosis estables de corticosteroides).

Criterios de exclusión

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para inscribirse en este estudio:

1. El paciente participa actualmente en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere no científica o médicamente compatible con este estudio.
2. El paciente tiene hipersensibilidad conocida al SG, irinotecán o su metabolito activo SN-38.
3. Pacientes no disponibles para seguimiento.
4. Pacientes que no están dispuestos a considerar opciones de tratamiento sistémico.
5. Tumor no accesible o no es seguro realizar biopsias
6. El paciente no ha tenido resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa según CTCAE v. 5.0 grado ≤1 (excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción de los investigadores: p. ej. neuropatía periférica de grado 2 por quimioterapia previa que es estable).
7. Tener una segunda neoplasia maligna activa. Pacientes con antecedentes de malignidad que hayan sido tratados completamente, sin evidencia de cáncer activo durante los 3 años anteriores a la inscripción, o pacientes con tumores curados quirúrgicamente con bajo riesgo de recurrencia (p. ej. cáncer de piel no melanoma, escisión completa de carcinoma in situ confirmada histológicamente o similar) pueden inscribirse.
8. Tener metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que tengan una enfermedad del SNC estable (definida como ya no sintomática por metástasis cerebral o que ya no requiera dosis más altas de corticosteroides (> 10 mg de dexametasona por día) para el tratamiento de los síntomas del SNC. Se pueden incluir en el estudio anticonvulsivos y dosis estables de corticosteroides). No se requiere detección de metástasis cerebral para la inscripción.
9. Embarazo y lactancia
10. Paciente sin función hematológica, renal y hepática adecuada según los criterios de inclusión anteriores.
11. El paciente tiene una afección preexistente con diarrea no controlada, enfermedad inflamatoria intestinal crónica o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
12. Tiene una infección grave activa que requiere antibióticos.