Intraoperativa benmärgsaspiratkoncentratinjektioner: utvärdering av resultat i en randomiserad kontrollerad studie

Bakgrund och betydelse Höftsmärta och dysfunktion är vanliga sjukdomar hos den vuxna befolkningen som skadligt påverkar idrottsdeltagande, fritidsintressen, dagliga aktiviteter och ofta förmågan att försörja sig. Femoroacetabulär impingement (FAI) med labral rivning är en ledande orsak till pre-artritisk höftsmärta som ofta behandlas med höftartroskopi och labral reparation. Det har gjorts betydande framsteg i tekniker som används för att behandla labrum, inklusive segmentell och periferiell rekonstruktion, såväl som höftkapseln, inklusive reparation, applikation och rekonstruktion. Dessa moderna tekniker har resulterat i varaktig terapeutisk vinst med till stor del framgångsrika resultat 10 år postoperativt. Trots dessa framsteg är allvarlig broskskada som diagnostiserats intraoperativt associerad med sämre resultat och högre frekvens av kort- och långtidsövergång till total höftprotesplastik. Vidare är behandlingsalternativen för acetabular- och lårbenshuvudets kondralskada begränsade, med mikrofraktur som den nuvarande standarden för vård.

Innovationer inom regenerativ medicin inklusive blodplättsrik plasma (PRP), såväl som cellbaserade terapier inklusive benmärgsaspiratkoncentrat (BMAC) har fått ökad uppmärksamhet i både den akademiska och allmänna befolkningen. Även om isolerad intraoperativ PRP-applikation inte har visat signifikant nytta, har flera studier visat lovande resultat efter intraoperativ e-applikation av BMAC under höftartroskopi för FAI. En rapport från 2021 av Martin och kollegor fann signifikant förbättrade tvååriga postoperativa resultat hos patienter med Outerbridge grad II/III acetabulära kondraldefekter som fick intraoperativ BMAC jämfört med en matchad historisk kontrollgrupp. Dessa fynd har förstärkts av efterföljande studier som visar överlägsenhet hos BMAC jämfört med mikrofraktur samt liknande patientrapporterade resultat hos patienter med Tonnis radiografisk grad I-II artros som fick BMAC jämfört med en icke-artritisk kohort. Sammantaget tyder dessa senaste fynd på att intraoperativ BMAC-applikation kan förbättra resultaten efter höftartroskopi för FAI, särskilt vid broskskador och tidig artrit. Hittills har ingen nivå ett-studie utvärderat effekten av intraoperativ BMAC på patientresultat efter höftledsartroskopi för FAI. Med tanke på avsaknaden av tillgänglig högkvalitativ litteratur, en blindad, randomiserad kontrollerad studie Med tanke på kostnaden, såväl som potentiell bias associerad med BMAC-applikation en blindad

Design & Metoder Studie Design Den föreslagna studien har fått institutionell granskningsnämnds godkännande och är för närvarande i registreringsprocessen för randomiserade kontrollerade prövningar på clinicaltrials.gov. Studien kommer att bestå av försökspersoner som genomgår höftledsartroskopi för femoroacetabulär impingement som kommer att randomiseras för att få en enda intraoperativ BMAC/PRP-injektion. BMAC kommer att skördas genom de vanliga artroskopiska portalerna enligt den metod som rapporterats av Martin et al. gör att patienten blir blind för behandling. Kirurgen kommer inte att bli blind för behandling som ges vid tidpunkten för ingreppet, men dataanalys kommer att utföras av institutionell personal som är blind för patientens behandlingsarmar. Studiemålen och metodiken kommer att diskuteras med potentiella kandidater och informerat samtycke kommer att erhållas på kontoret under det preoperativa mötet. Kovariat adaptiv randomisering kommer att ske före operation med målet att minimera preoperativa demografiska och radiografiska skillnader mellan BMAC och kontrollgruppen. En a priori kraftanalys konstruerades med hjälp av det internationella höftresultatverktyget (iHOT-12) minsta kliniskt viktiga skillnad (MCID) på 13 poäng, en poängstandardavvikelse på 18 och ett α-fel på 0,05, vilket bestämde 32 försökspersoner i varje grupp skulle krävas för att uppnå tillräcklig effekt (1-β) på 80 %. För att möjliggöra en avhopp på 20 % är studiemålet att få minst 40 patienter för varje grupp.

Studiemetodik Studiens inklusionskriterier kommer att bestå av patienter som genomgår primär höftartroskopi för att behandla femoroacetabulär impingement. Försökspersonerna kommer att kräva en klinisk diagnos av intraartikulär patologi bestående av främre höft- och/eller ljumskesmärta med begränsad höftrörelse och positiv impingementtestning. Studieinkludering kräver också de radiografiska kännetecknen för femoroacetabulär impingement av Cam-typ med en alfavinkel större än 60 grader på Dunn laterala vyer och avancerad avbildning med magnetisk resonanstomografi (MRI) eller magnetisk resonansartrografi (MRA) som bekräftar kondrolabral patologi. Försökspersoner kommer att exkluderas om de tidigare har genomgått höftledsartroskopi eller höftoperation, Tonnis grad II eller högre röntgenartros, medfödda höftdeformiteter inklusive Legg-Calve-Perthes eller Slipped Capital Femoral Epiphysis, reumatologiska tillstånd eller anspråk på ersättning från arbetare. Patienter som genomgår ytterligare artroskopiska ingrepp såsom trochanterisk bursektomi eller gluteus medius reparation kommer också att uteslutas.

Potentiella försökspersoner kommer sedan att introduceras till studien av den behandlande kirurgen, och vid intresse diskutera studien vidare med institutionspersonal. Försökspersonerna kommer att utbildas om den intraoperativa skörden och tillämpningen av BMAC samt potentiella risker och fördelar med proceduren. Med tanke på att patienten är under narkos för höftledsartroskopi och inga ytterligare portaler eller snitt skapas, anses ytterligare risker relaterade till skörden vara minimala. Patienter som är intresserade av att delta i studien kommer att instrueras att de kommer att randomiseras före sin operation och att de eventuellt får eller inte får BMAC-behandling beroende på resultaten av randomiseringen. Patienter som inte är intresserade av att delta i studien kommer fortfarande att erbjudas intraoperativ BMAC-applikation men kommer att få instruktioner om att detta kommer att ske som en egenkostnad. Patienten kommer sedan att formellt samtycka till studien av kontorspersonal. Randomisering kommer att utföras enligt den kovariata adaptiva metodiken som beskrivs av Frane et al för att minimera potentiella demografiska och radiografiska skillnader mellan grupper, med den utsedda behandlingsgruppen förseglad i ett kuvert som ska öppnas vid operationstillfället.

Preoperativ datainsamling:

Preoperativ patientdatainsamling kommer att inkludera ålder, kön, body mass index (BMI) och Beightons poäng, med radiografiska variabler inklusive alfavinkel, lateral mittkantvinkel (LCEA), främre mittkantvinkel (ACEA), alfavinkel, Tonnis-grad , och fogutrymmets bredd. Avancerad bildbehandling med 3-D datortomografi (CT) rekonstruktion kommer att omfatta mätningar av acetabulär och femoral version medan magnetisk resonanstomografi kommer att graderas enligt klassificeringen av höftledsartros i MRI (SHOMRI). SHOMRI-klassificeringen är ett validerat semikvantitativt graderingssystem för att utvärdera kondrolabrala skador såväl som andra markörer för artros på MRT inklusive subkondral cystisk förändring, subkondralt ödem, lösa kroppar och ledutgjutningar. SHOMRI-klassificeringen har därefter visat signifikanta samband med artroskopiska fynd samt visat förmågan att upptäcka förändringar med sjukdomsprogression (Schwaiger, Heerey).

Kirurgisk procedur Höftartroskopi för FAI kommer att utföras på alla patienter som ingår i studien. Kortfattat, efter induktion av allmän anestesi, kommer patienterna att placeras liggande på ett operationsbord utformat för höftledsartroskopi. Före placering kommer 51 cc helblod att tas upp med 8 cc normal koksaltlösning och 1 cc antikoagulerande citratdextroslösning A (ACD-A) och centrifugeras enligt tillverkarens instruktioner (Angel PRP, Arthrex, Neapel, FL) för att få en kombination av blodplättsrik plasma (PRP) och blodplättsfattig plasma (PPP). PRP och PPP kommer sedan att kombineras för att bilda en PPP/PRP-blandning och placeras i en steril bägare på operationsbordet. Höftledsåtkomst kommer att upprättas under fluoroskopisk vägledning efter applicering av dragkraft. En diagnostisk artroskopi kommer att utföras för att fastställa omfattningen av intraartikulär patologi. Specifika intraoperativa fynd som registreras inkluderar labrum tårtyp (Seldes) och längd, och lårbenshuvudet och acetabulär kondralpatologi kommer att diagnostiseras enligt Outerbridge-graderingsskalan. Skador på Ligamentum Teres kommer att klassificeras enligt Domb och Villars betygsskalor.

Efter diagnostisk artroskopi kommer BMAC-skörd att utföras enligt den teknik som beskrivs av Martin et al. En 15-gage Jamshidi benmärgsbiopsiaspirationsnål placeras genom den mitten av den främre portalen för att komma åt ilium under en kombination av fluoroskopisk vägledning och artroskopisk visualisering. Åtkomstpunkten är proximal till källan och lateralt till det reflekterade huvudet på rectus. När åtkomstpunkten har identifierats, hamras nålen genom den yttre cortex av ilium och styrs 1 cm medialt under fluoroskopisk vägledning. Enligt tillverkarens protokoll är en heparinsköljd spruta fäst och benmärg aspireras under försiktigt undertryck med målet att skörda 75 cc blodprodukt för nedströms bearbetning. Efter skörd centrifugeras sedan benmärgsaspiratet för att erhålla BMAC som sedan överförs aseptiskt till den tidigare erhållna PRP/PPP-blandningen. Under bearbetningen utförs resten av de angivna procedurerna inklusive labral behandling med reparation eller rekonstruktion, kondroplastik, ligamentum teres debridement, acetabuloplastik och femoroplastik. I fall av broskskada i full tjocklek (Outerbridge grad IV) kommer lesionen att behandlas med debridering och nötning utan mikrofraktur. Efter avslutad femoroplastik kommer BMAC/PRP/PPP-uppslamningen sedan att kombineras med 10 000 U trombin i 10 cc saltlösning för att påbörja koaguleringskaskaden flera minuter före applicering. Produkten kommer sedan att överföras till en spruta och injiceras i det centrala facket under direkt artroskopisk visualisering med inflödet avstängt. Höften reduceras sedan och böjs till 45 grader med bekräftelse på att produkten finns kvar i det centrala facket innan vätskeflödet återupprättas. Höftkapseln stängs sedan med absorberbara avbrutna vicryl-suturer och portalerna stängs med avbrutna nylonsuturer.

Rehabilitering Ett tidigare rapporterat 4-fas rehabiliteringsprogram kommer att påbörjas på postoperativ dag ett för alla patienter. Kortfattat kommer patienterna att vara platt viktbärande i ett postoperativt höftstöd i två veckor för labrala reparationer och sex veckor för labrala rekonstruktioner. Det finns ingen skillnad i rehabiliteringsprotokoll mellan behandlingsgrupperna.

Resultatbedömning Patienterna kommer att få uppföljning vid tidpunkten 2 veckor, 6 veckor, 4 månader, 7 månader och ett år följt av årlig uppföljning som därefter genomförs antingen på kontoret eller elektroniskt för utvärdering av patientrapporterade resultatmått (PROMs). Klinisk utfallsanalys kommer att inkludera komplikationer såväl som reoperation för revisionsartroskopi, revision av öppen höftkonserveringskirurgi eller höftrekonstruktionskirurgi. Patientrapporterade resultat kommer att inkludera iHOT-12 som det primära utfallsmåttet med den modifierade Harris Hip Score (mHHS), non-arthritic hip score (NAHS), Hip Outcome Score-Sports Subscale (HOS-SSS) och Visual Analog Scale for pain (VAS) som sekundära utfallsmått. MCID och patientacceptabla symptomatiska tillstånd (PASS) för varje PROMS kommer att vara de två primära kliniskt relevanta utfallströskelvärdena som utvärderas i denna studie.

Statistisk analys Kontinuerliga variabler kommer att testas för normalitet och varians med Shapiro-Wilk-testet respektive F-testet. Kontinuerliga variabler kommer sedan att jämföras mellan grupper med hjälp av parametriska t-tester eller envägsvariansanalys (ANOVA), eller icke-parametriska Mann-Whitney U- eller Welch-tester där så är lämpligt. Kategoriska variabler kommer att jämföras med Pearson chi-square eller Fischers exakta test. MCID kommer att beräknas för varje grupp enligt ½ standardavvikelsemetoden som beskrivs av Normal et al, medan PASS-tröskeln kommer att beräknas för varje grupp med hjälp av Youden-indexet för att optimera känslighets- och specificitetsparametrarna för varje resultatundersökning med avseende på ankarbaserad PASS-metodik. Nominell logistisk multivariat regression kommer sedan att utföras för att identifiera faktorer som förutsäger uppnående av kliniskt relevanta utfallströsklar. Ett p-värde på 0,05 kommer att användas för att bestämma statistisk signifikans.