Intraoperative Injektionen von Knochenmarkaspiratkonzentrat: Bewertung der Ergebnisse in einer randomisierten kontrollierten Studie

Hintergrund und Bedeutung Hüftschmerzen und -funktionsstörungen sind häufige Beschwerden in der erwachsenen Bevölkerung, die sich nachteilig auf die Teilnahme am Sport, Freizeithobbys, Aktivitäten des täglichen Lebens und oft auch auf die Fähigkeit, ihren Lebensunterhalt zu verdienen, auswirken. Das femoroacetabuläre Impingement (FAI) mit Labrumriss ist eine der Hauptursachen für präarthritische Hüftschmerzen, die häufig mit Hüftarthroskopie und Labrumreparatur behandelt werden. Bei den Techniken zur Behandlung des Labrums, einschließlich segmentaler und zirkumferentieller Rekonstruktion, sowie der Hüftkapsel, einschließlich Reparatur, Plikation und Rekonstruktion, wurden erhebliche Fortschritte erzielt. Diese modernen Techniken haben zu einem dauerhaften therapeutischen Gewinn mit größtenteils erfolgreichen Ergebnissen 10 Jahre nach der Operation geführt. Trotz dieser Fortschritte sind intraoperativ diagnostizierte schwere Knorpelverletzungen mit schlechteren Ergebnissen und einer höheren Rate an kurz- und langfristigen Umstellungen auf eine totale Hüftendoprothetik verbunden. Darüber hinaus sind die Behandlungsmöglichkeiten für Knorpelschäden an der Hüftpfanne und am Femurkopf begrenzt, wobei Mikrofrakturen derzeit der Behandlungsstandard sind.

Innovationen in der regenerativen Medizin, einschließlich plättchenreichem Plasma (PRP), sowie zellbasierter Therapien, einschließlich Knochenmarkaspiratkonzentrat (BMAC), haben sowohl in der akademischen als auch in der allgemeinen Bevölkerung zunehmende Aufmerksamkeit erhalten. Während die isolierte intraoperative PRP-Anwendung keinen signifikanten Nutzen zeigte, haben mehrere Studien vielversprechende Ergebnisse nach der intraoperativen Anwendung von BMAC während der Hüftarthroskopie bei FAI gezeigt. Ein Bericht von Martin und Kollegen aus dem Jahr 2021 ergab im Vergleich zu einer entsprechenden historischen Kontrollgruppe deutlich verbesserte postoperative Ergebnisse nach zwei Jahren bei Patienten mit acetabulären Knorpeldefekten Grad II/III von Outerbridge, die intraoperatives BMAC erhielten. Diese Ergebnisse wurden durch nachfolgende Studien untermauert, die die Überlegenheit von BMAC im Vergleich zur Mikrofrakturierung sowie ähnliche von Patienten berichtete Ergebnisse bei Patienten mit Tonnis-Arthrose Grad I-II im Röntgenbild zeigten, die BMAC im Vergleich zu einer nicht-arthritischen Kohorte erhielten. Zusammenfassend deuten diese jüngsten Erkenntnisse darauf hin, dass die intraoperative BMAC-Anwendung die Ergebnisse nach einer Hüftarthroskopie bei FAI verbessern kann, insbesondere bei Knorpelschäden und früher Arthritis. Bisher hat keine Studie der Stufe 1 den Einfluss von intraoperativem BMAC auf die Patientenergebnisse nach einer Hüftarthroskopie bei FAI untersucht. Aufgrund des Fehlens hochwertiger Literatur wurde eine verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie durchgeführt. Aufgrund der Kosten und der potenziellen Verzerrung im Zusammenhang mit der BMAC-Anwendung wurde eine verblindete Studie durchgeführt

Design und Methoden Studiendesign Die vorgeschlagene Studie hat die Genehmigung des institutionellen Prüfungsausschusses erhalten und befindet sich derzeit im Registrierungsprozess für randomisierte kontrollierte Studien unter Clinicaltrials.gov. Die Studie wird aus Probanden bestehen, die sich einer Hüftarthroskopie wegen eines femoroacetabulären Impingements unterziehen. Diese werden randomisiert und erhalten eine einzelne intraoperative BMAC/PRP-Injektion. BMAC wird über die standardmäßigen arthroskopischen Portale entnommen, wobei die von Martin et al. beschriebene Methodik übernommen wird. Dies ermöglicht es dem Patienten, für die Behandlung blind zu werden. Der Chirurg ist gegenüber der zum Zeitpunkt des Eingriffs verabreichten Behandlung nicht blind, die Datenanalyse wird jedoch von institutionellem Personal durchgeführt, das für die Behandlungsarme des Patienten blind ist. Die Studienziele und die Methodik werden mit potenziellen Kandidaten besprochen und die Einverständniserklärung wird im Büro während des präoperativen Termins eingeholt. Kovariate adaptive Randomisierung erfolgt vor der Operation mit dem Ziel, präoperative demografische und radiologische Unterschiede zwischen der BMAC- und der Kontrollgruppe zu minimieren. Eine A-priori-Power-Analyse wurde unter Verwendung des International Hip Outcome Tools (iHOT-12) mit einem minimalen klinisch wichtigen Unterschied (MCID) von 13 Punkten, einer Score-Standardabweichung von 18 und einem α-Fehler von 0,05 erstellt, wodurch 32 Probanden in jeder Gruppe ermittelt wurden erforderlich wäre, um eine ausreichende Leistung (1-β) von 80 % zu erreichen. Um eine Abbrecherquote von 20 % zu ermöglichen, besteht das Ziel der Studie darin, mindestens 40 Patienten für jede Gruppe zu gewinnen.

Studienmethodik Die Einschlusskriterien für die Studie bestehen aus Patienten, die sich einer primären Hüftarthroskopie unterziehen Behandlung des femoroacetabulären Impingements. Die Probanden benötigen eine klinische Diagnose einer intraartikulären Pathologie, bestehend aus vorderen Hüft- und/oder Leistenschmerzen mit eingeschränkter Hüftbewegung und einem positiven Impingementtest. Die Aufnahme in die Studie erfordert außerdem die radiologischen Merkmale eines femoroacetabulären Impingements vom Cam-Typ mit einem Alpha-Winkel von mehr als 60 Grad auf Dunn-Seitenansichten und eine erweiterte Bildgebung mit Magnetresonanztomographie (MRT) oder Magnetresonanzarthrographie (MRA), die die chondrolabrale Pathologie bestätigt. Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie sich zuvor einer Hüftarthroskopie oder einer Hüftoperation, einer röntgenologischen Arthrose Grad II oder höher nach Tonnis, angeborenen Hüftdeformitäten einschließlich Legg-Calve-Perthes oder Epiphyse des verrutschten Oberschenkelknochens, rheumatologischen Erkrankungen oder Arbeitnehmerentschädigungsansprüchen unterzogen haben. Patienten, die sich zusätzlichen arthroskopischen Eingriffen wie einer Trochanter-Bursektomie oder einer Gluteus-medius-Reparatur unterziehen, werden ebenfalls ausgeschlossen.

Potenzielle Probanden werden dann vom behandelnden Chirurgen in die Studie eingeführt und besprechen die Studie bei Interesse weiter mit dem Personal der Einrichtung. Die Probanden werden über die intraoperative Entnahme und Anwendung von BMAC sowie über potenzielle Risiken und Vorteile des Verfahrens aufgeklärt. Da sich der Patient für die Hüftarthroskopie unter Vollnarkose befindet und keine zusätzlichen Portale oder Einschnitte angelegt werden, gelten die zusätzlichen Risiken im Zusammenhang mit der Entnahme als minimal. Patienten, die an einer Teilnahme an der Studie interessiert sind, werden darüber informiert, dass sie vor ihrer Operation randomisiert werden und dass sie abhängig von den Ergebnissen der Randomisierung möglicherweise eine BMAC-Behandlung erhalten oder nicht. Patienten, die nicht an einer Teilnahme an der Studie interessiert sind, wird weiterhin die intraoperative BMAC-Anwendung angeboten, sie werden jedoch darüber informiert, dass dies als Selbstbeteiligung anfällt. Der Patient wird dann vom Praxispersonal offiziell in die Studie eingewilligt. Die Randomisierung erfolgt gemäß der von Frane et al. beschriebenen kovariaten adaptiven Methodik, um potenzielle demografische und radiologische Unterschiede zwischen den Gruppen zu minimieren, wobei die vorgesehene Behandlungsgruppe in einem Umschlag versiegelt ist, der zum Zeitpunkt der Operation geöffnet werden muss.

Präoperative Datenerfassung:

Die präoperative Patientendatenerfassung umfasst Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI) und Beighton-Score mit radiologischen Variablen einschließlich Alpha-Winkel, lateraler Mittelkantenwinkel (LCEA), anteriorer Mittelkantenwinkel (ACEA), Alpha-Winkel und Tonnis-Grad und Gelenkspaltbreite. Die erweiterte Bildgebung mit 3D-Computertomographie (CT)-Rekonstruktion umfasst Messungen der Hüftpfannen- und Femurversion, während die Magnetresonanztomographie gemäß der Scoriing of Hip Osteoarthritis in MRI (SHOMRI)-Klassifizierung bewertet wird. Die SHOMRI-Klassifizierung ist ein validiertes semiquantitatives Bewertungssystem zur Bewertung von chondrolabralen Schäden sowie anderen Markern für Arthrose im MRT, einschließlich subchondraler zystischer Veränderungen, subchondraler Ödeme, lockerer Körper und Gelenkergüssen. Die SHOMRI-Klassifizierung zeigte anschließend signifikante Korrelationen zu arthroskopischen Befunden und zeigte die Fähigkeit, Veränderungen im Verlauf der Krankheitsprogression zu erkennen (Schwaiger, Heerey).

Chirurgischer Eingriff Eine Hüftarthroskopie wegen FAI wird bei allen in die Studie einbezogenen Patienten durchgeführt. Kurz gesagt, nach Einleitung einer Vollnarkose werden die Patienten in Rückenlage auf einen Operationstisch gelegt, der für die Hüftarthroskopie vorgesehen ist. Vor der Positionierung werden 51 ml Vollblut mit 8 ml normaler Kochsalzlösung und 1 ml gerinnungshemmender Citrat-Dextrose-Lösung A (ACD-A) entnommen und gemäß den Anweisungen des Herstellers (Angel PRP, Arthrex, Naples, FL) zentrifugiert, um eine Kombination zu erhalten von plättchenreichem Plasma (PRP) und plättchenarmem Plasma (PPP). Anschließend werden PRP und PPP zu einer PPP/PRP-Mischung vermischt und in einem sterilen Becher auf dem Operationstisch platziert. Der Zugang zum Hüftgelenk wird unter Durchleuchtungskontrolle nach Anwendung der Traktion hergestellt. Um das Ausmaß der intraartikulären Pathologie zu bestimmen, wird eine diagnostische Arthroskopie durchgeführt. Spezifische intraoperative Befunde, die aufgezeichnet werden, umfassen die Art des Labrumrisses (Seldes) und die Länge sowie die chondrale Pathologie des Femurkopfes und der Hüftpfanne werden gemäß der Outerbridge-Bewertungsskala diagnostiziert. Schäden am Ligamentum Teres werden anhand der Domb- und Villar-Bewertungsskalen klassifiziert.

Nach der diagnostischen Arthroskopie wird die BMAC-Entnahme gemäß der von Martin et al. beschriebenen Technik durchgeführt. Beim Blick durch das mittlere vordere Portal wird eine 15-Gauge Jamshidi-Knochenmarkbiopsie-Aspirationsnadel platziert, um unter einer Kombination aus Durchleuchtungsführung und arthroskopischer Visualisierung Zugang zum Darmbein zu erhalten. Der Zugangspunkt liegt proximal zum Sourcil und seitlich zum reflektierten Rektuskopf. Sobald der Zugangspunkt identifiziert wurde, wird die Nadel durch die äußere Kortikalis des Iliums geschlagen und unter Durchleuchtungskontrolle 1 cm nach medial geführt. Gemäß dem Protokoll des Herstellers wird eine mit Heparin gespülte Spritze angebracht und Knochenmark unter leichtem Unterdruck abgesaugt, mit dem Ziel, 75 ml Blutprodukt für die Weiterverarbeitung zu gewinnen. Nach der Ernte wird das Knochenmarkaspirat zentrifugiert, um BMAC zu erhalten, das dann aseptisch in die zuvor erhaltene PRP/PPP-Mischung überführt wird. Während der Verarbeitung werden die restlichen angegebenen Eingriffe durchgeführt, einschließlich Labrumbehandlung mit Reparatur oder Rekonstruktion, Chondroplastik, Debridement des Ligamentum teres, Acetabuloplastik und Femoroplastik. Bei einem Knorpelschaden in voller Dicke (Outerbridge Grad IV) wird die Läsion mit Debridement und Abrasion ohne Mikrofrakturierung behandelt. Nach Abschluss der Femoroplastik wird die BMAC/PRP/PPP-Aufschlämmung dann mit 10.000 U Thrombin in 10 ml Kochsalzlösung kombiniert, um einige Minuten vor der Anwendung die Gerinnungskaskade zu starten. Anschließend wird das Produkt in eine Spritze überführt und unter direkter arthroskopischer Sicht bei ausgeschaltetem Zufluss in das zentrale Kompartiment injiziert. Anschließend wird die Hüfte reponiert und auf 45 Grad gebeugt, wobei sichergestellt wird, dass das Produkt im zentralen Fach verbleibt, bevor der Flüssigkeitsfluss wiederhergestellt wird. Anschließend wird die Hüftkapsel mit resorbierbaren Einzelknopfnähten aus Vicryl verschlossen und die Portale mit Einzelknopfnähten aus Nylon verschlossen.

Rehabilitation Am ersten postoperativen Tag beginnt für alle Patienten ein bereits gemeldetes 4-Phasen-Rehabilitationsprogramm. Kurz gesagt, die Patienten werden bei Labrum-Rekonstruktionen zwei Wochen lang und bei Labrum-Rekonstruktionen sechs Wochen lang mit einer postoperativen Hüftstütze belastet. Es gibt keinen Unterschied im Rehabilitationsprotokoll zwischen den Behandlungsgruppen.

Ergebnisbewertung: Die Patienten werden nach 2 Wochen, 6 Wochen, 4 Monaten, 7 Monaten und einem Jahr nachuntersucht, gefolgt von einer jährlichen Nachuntersuchung, die anschließend entweder im Büro oder elektronisch zur Auswertung der vom Patienten gemeldeten Ergebnismessungen abgeschlossen wird (PROMs). Die klinische Ergebnisanalyse umfasst Komplikationen sowie eine erneute Operation für eine Revisionsarthroskopie, eine Revisionsoperation zur Erhaltung der offenen Hüfte oder eine Hüftrekonstruktionsoperation. Zu den vom Patienten gemeldeten Ergebnissen gehört der iHOT-12 als primäres Ergebnismaß mit dem modifizierten Harris Hip Score (mHHS), dem nicht-arthritischen Hüftscore (NAHS), der Hip Outcome Score-Sports Subscale (HOS-SSS) und der visuellen Analogskala für Schmerzen (VAS) als sekundäre Ergebnismaße. Der MCID und der vom Patienten akzeptable symptomatische Zustand (PASS) für jedes PROMS sind die beiden primären klinisch relevanten Ergebnisschwellenwerte, die in dieser Studie bewertet werden.

Statistische Analyse Kontinuierliche Variablen werden mit dem Shapiro-Wilk-Test bzw. dem F-Test auf Normalität und Varianz getestet. Kontinuierliche Variablen werden dann zwischen Gruppen mithilfe parametrischer T-Tests oder einseitiger Varianzanalyse (ANOVA) oder gegebenenfalls nichtparametrischer Mann-Whitney-U- oder Welch-Tests verglichen. Kategoriale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test von Pearson oder dem exakten Fischer-Test verglichen. Der MCID wird für jede Gruppe gemäß dem von Normal et al ankerbasierte PASS-Methodik. Anschließend wird eine nominelle logistische multivariate Regression durchgeführt, um Faktoren zu identifizieren, die das Erreichen klinisch relevanter Ergebnisschwellen vorhersagen. Zur Bestimmung der statistischen Signifikanz wird ein p-Wert von 0,05 verwendet.