Intraoperační injekce koncentrátu aspirátu kostní dřeně: Hodnocení výsledků v randomizované kontrolované studii

Pozadí a význam Bolest a dysfunkce kyčle jsou běžná onemocnění v dospělé populaci, která zhoubně ovlivňují účast na sportu, rekreační koníčky, aktivity každodenního života a často i schopnost vydělávat si na živobytí. Femoroacetabulární impingement (FAI) s natržením labra je hlavní příčinou preartritické bolesti kyčle, která se často léčí artroskopií kyčle a opravou labra. Došlo k významnému pokroku v technikách používaných k léčbě labra, včetně segmentální a obvodové rekonstrukce, stejně jako pouzdra kyčle, včetně opravy, plikace a rekonstrukce. Tyto moderní techniky vedly k trvalému terapeutickému zisku s většinou úspěšnými výsledky 10 let po operaci. Přes tyto pokroky je těžké poranění chrupavky diagnostikované během operace spojeno s horšími výsledky a vyšší mírou krátkodobé a dlouhodobé konverze na totální endoprotézu kyčelního kloubu. Dále jsou možnosti léčby acetabulárního poškození a chondrálního poškození hlavice stehenní kosti omezené, přičemž mikrofraktura slouží jako současný standard péče.

Inovace v regenerativní medicíně včetně plazmy bohaté na krevní destičky (PRP), stejně jako buněčných terapií včetně koncentrátu aspirátu kostní dřeně (BMAC), získaly stále větší pozornost jak v akademické, tak v obecné populaci. Zatímco izolovaná intraoperační aplikace PRP neprokázala významný přínos, četné studie prokázaly slibné výsledky po intraoperační aplikaci BMAC během artroskopie kyčle pro FAI. Zpráva Martina a kolegů z roku 2021 zjistila významně zlepšené dvouleté pooperační výsledky u pacientů s acetabulárními chondrálními defekty Outerbridge stupně II/III, kteří dostávali intraoperační BMAC ve srovnání se shodnou historickou kontrolní skupinou. Tato zjištění byla posílena následnými studiemi, které prokázaly nadřazenost BMAC ve srovnání s mikrofrakturou, stejně jako podobné výsledky hlášené pacienty u pacientů s Tonnisovou radiografickou osteoartrózou I-II stupně, kteří dostávali BMAC ve srovnání s neartritickou kohortou. Celkově vzato tato nedávná zjištění naznačují, že intraoperační aplikace BMAC může zlepšit výsledky po artroskopii kyčle pro FAI, zejména při poškození chrupavky a časné artritidě. Dosud žádná studie první úrovně nehodnotila dopad intraoperační BMAC na výsledky pacientů po artroskopii kyčle pro FAI. Vzhledem k absenci dostupné vysoce kvalitní literatury byla zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie Vzhledem k ceně a potenciálnímu zkreslení spojenému s aplikací BMAC byla

Design & Methods Design studie Navrhovaná studie byla schválena institucionální revizní radou a je v současné době v procesu registrace pro randomizované kontrolované studie na webu Clinictrials.gov. Studie se bude skládat ze subjektů podstupujících artroskopii kyčelního kloubu pro femoroacetabulární impingement, kteří budou randomizováni tak, aby dostali jednu intraoperační injekci BMAC/PRP. BMAC bude sbírán prostřednictvím standardních artroskopických portálů podle metodiky popsané Martinem et al. umožňující zaslepení pacienta vůči léčbě. Chirurg nebude zaslepen, pokud jde o léčbu podávanou v době výkonu, nicméně analýzu dat bude provádět personál ústavu, který není vůči léčebným ramenům subjektu zaslepen. Cíle a metodika studie budou prodiskutovány s potenciálními kandidáty a informovaný souhlas bude získán v ordinaci během předoperační schůzky. Kovariátní adaptivní randomizace proběhne před operací s cílem minimalizovat předoperační demografické a radiografické rozdíly mezi BMAC a kontrolní skupinou. Apriorní analýza síly byla vytvořena pomocí mezinárodního nástroje pro výsledky kyčle (iHOT-12) minimální klinicky důležitý rozdíl (MCID) 13 bodů, standardní odchylka skóre 18 a chyba α 0,05, což určilo 32 subjektů v každé skupině. by bylo zapotřebí k dosažení dostatečného výkonu (1-β) 80 %. Cílem studie je získat minimálně 40 pacientů pro každou skupinu, aby byla umožněna 20% míra opuštění.

Metodika studie Kritéria pro zařazení do studie se budou skládat z pacientů podstupujících primární artroskopii kyčle k léčbě femoroacetabulárního impingementu. Subjekty budou vyžadovat klinickou diagnózu intraartikulární patologie sestávající z bolesti přední části kyčle a/nebo třísla s omezeným pohybem kyčle a pozitivním dopadovým testováním. Zařazení do studie také vyžaduje radiografické znaky femoroacetabulárního impingementu typu Cam s úhlem alfa větším než 60 stupňů na Dunnových laterálních pohledech a pokročilé zobrazování s magnetickou rezonancí (MRI) nebo magnetickou rezonanční artrografií (MRA) potvrzující chondrolabrální patologii. Subjekty budou vyloučeny, pokud měli předchozí artroskopii kyčle nebo operaci kyčle, radiografickou osteoartritidu Tonnisova stupně II nebo vyšší, vrozené deformity kyčle včetně Legg-Calve-Perthes nebo vyklouznutí epifýzy stehenní kosti, revmatologické stavy nebo nároky na odškodnění pracovníků. Pacienti podstupující další artroskopické výkony, jako je trochanterická bursektomie nebo reparace gluteus medius, budou rovněž vyloučeni.

Potenciální subjekty následně uvede do studie ošetřující chirurg a v případě zájmu bude studii dále projednávat s pracovníky ústavu. Účastníci budou poučeni o intraoperačním odběru a aplikaci BMAC, stejně jako o potenciálních rizicích a přínosech zákroku. Vzhledem k tomu, že pacient je v celkové anestezii pro výkon artroskopie kyčle a nevytvářejí se žádné další portály nebo řezy, další rizika související s odběrem jsou považována za minimální. Pacienti se zájmem o účast ve studii budou poučeni, že budou před operací randomizováni a že mohou nebo nemusí dostávat léčbu BMAC v závislosti na výsledcích randomizace. Pacientům, kteří nemají zájem o účast ve studii, bude i nadále nabídnuta intraoperační aplikace BMAC, ale budou poučeni, že k tomu dojde jako hotový výdaj. Pacient poté dostane formální souhlas se studií zaměstnanci kanceláře. Randomizace bude provedena podle kovariátní adaptivní metodologie popsané Frane et al, aby se minimalizovaly potenciální demografické a radiografické rozdíly mezi skupinami, přičemž určená léčebná skupina bude zapečetěna v obálce, která se otevře v době operace.

Předoperační sběr dat:

Předoperační sběr dat pacienta bude zahrnovat věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI) a Beightonovo skóre s radiografickými proměnnými včetně úhlu alfa, úhlu laterálního středu okraje (LCEA), úhlu předního středu okraje (ACEA), úhlu alfa, stupně Tonnis a šířka spáry. Pokročilé zobrazování s rekonstrukcí 3D počítačovou tomografií (CT) bude zahrnovat měření acetabulární a femorální verze, zatímco zobrazování magnetickou rezonancí bude odstupňováno podle klasifikace Scoring of Hip Osteoarthritis in MRI (SHOMRI). Klasifikace SHOMRI je validovaný semikvantitativní systém hodnocení pro hodnocení chondrolabrálního poškození a také dalších markerů osteoartrózy na MRI včetně subchondrálních cystických změn, subchondrálního edému, uvolněných tělísek a kloubních výpotků. Klasifikace SHOMRI následně prokázala významné korelace s artroskopickými nálezy a také prokázala schopnost detekovat změnu s progresí onemocnění (Schwaiger, Heerey).

Chirurgický postup Artroskopie kyčle pro FAI bude provedena u všech pacientů zařazených do studie. Stručně řečeno, po navození celkové anestezie budou pacienti umístěni na zádech na operační stůl určený pro artroskopii kyčle. Před umístěním se odebere 51 cm3 plné krve s 8 cm3 normálního fyziologického roztoku a 1 cm3 antikoagulačního roztoku citrát-dextrózy A (ACD-A) a odstředí se podle pokynů výrobce (Angel PRP, Arthrex, Neapol, FL), aby se získala kombinace plazmy bohaté na destičky (PRP) a plazmy chudé na destičky (PPP). PRP a PPP se pak spojí za vzniku směsi PPP/PRP a umístí se do sterilního kalíšku na operační stůl. Přístup do kyčelního kloubu bude vytvořen pod fluoroskopickým vedením po aplikaci trakce. K určení rozsahu intraartikulární patologie bude provedena diagnostická artroskopie. Specifické peroperační nálezy, které jsou zaznamenávány, zahrnují typ a délku natržení labra (Seldes) a patologii hlavice stehenní kosti a acetabulární chondrální patologie budou diagnostikovány podle Outerbridgeovy gradingové škály. Poškození Ligamentum Teres bude klasifikováno podle stupnice Domb a Villar.

Po diagnostické artroskopii se provede odběr BMAC podle techniky popsané Martinem et al. Při pohledu přes střední přední portál bude umístěna aspirační jehla Jamshidi pro biopsii kostní dřeně o velikosti 15 pro přístup do kyčelní kosti pod kombinací skiaskopického vedení a artroskopické vizualizace. Přístupový bod je proximální ke zdroji a laterálně k odražené hlavě rekta. Jakmile je identifikován přístupový bod, jehla se prostrčí zevním kortexem kyčelní kosti a vede se 1 cm mediálně pod skiaskopickým vedením. Podle protokolu výrobce se připojí injekční stříkačka propláchnutá heparinem a pod mírným podtlakem se odsaje kostní dřeň s cílem odebrat 75 cm3 krevního produktu pro následné zpracování. Po odběru se aspirát kostní dřeně odstředí, aby se získal BMAC, který se pak asepticky přenesl do dříve získané směsi PRP/PPP. Při zpracování se provádějí zbývající indikované výkony včetně ošetření labra s reparací nebo rekonstrukcí, chondroplastiky, debridementu ligamentum teres, acetabuloplastiky a femoroplastiky. V případě poškození chrupavky v plné tloušťce (Outerbridge grade IV) bude léze ošetřena debridementem a abrazí bez mikrofraktur. Po dokončení femoroplastiky se suspenze BMAC/PRP/PPP zkombinuje s 10 000 U trombinu v 10 cm3 fyziologického roztoku, aby se zahájila kaskáda srážení několik minut před aplikací. Produkt bude poté přenesen do injekční stříkačky a injikován do centrálního kompartmentu za přímé artroskopické vizualizace s vypnutým přítokem. Kyčel je poté redukován a flexován do 45 stupňů s potvrzením, že produkt zůstává v centrálním oddělení před obnovením toku tekutiny. Kyčelní pouzdro se poté uzavře pomocí vstřebatelných přerušovaných vikrylových stehů a portály se uzavřou přerušovanými nylonovými stehy.

Rehabilitace Dříve uváděný 4fázový rehabilitační program bude zahájen první pooperační den pro všechny pacienty. Stručně řečeno, pacienti budou nést váhu naplocho v pooperační kyčelní ortéze po dobu dvou týdnů pro opravy labra a šest týdnů pro rekonstrukce labra. Mezi léčebnými skupinami není žádný rozdíl v rehabilitačním protokolu.

Hodnocení výsledku Pacienti budou sledováni po 2 týdnech, 6 týdnech, 4 měsících, 7 měsících a jednom roce s následným ročním sledováním, které bude poté dokončeno buď v ordinaci, nebo elektronicky za účelem vyhodnocení výsledných opatření hlášených pacientem. (PROM). Analýza klinického výsledku bude zahrnovat komplikace i reoperaci pro revizní artroskopii, revizní operaci pro zachování otevřené kyčle nebo rekonstrukční operaci kyčle. Výsledky hlášené pacienty budou zahrnovat iHOT-12 jako primární měřítko výsledku s upraveným Harrisovým skóre kyčle (mHHS), skóre bez artritických kyčlí (NAHS), sportovní podškála skóre výsledku kyčle (HOS-SSS) a vizuální analogová stupnice bolesti (VAS) jako sekundární výstupní opatření. MCID a pacient akceptovatelný symptomatický stav (PASS) pro každý PROMS budou dva primární klinicky relevantní výsledné prahové hodnoty hodnocené v této studii.

Statistická analýza Spojité proměnné budou testovány na normalitu a rozptyl pomocí Shapiro-Wilkova testu a F testu. Spojité proměnné pak budou mezi skupinami porovnávány pomocí parametrických t-testů nebo jednosměrné analýzy rozptylu (ANOVA), případně neparametrických Mann-Whitney U nebo Welchových testů. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí Pearsonova chí-kvadrát nebo Fischerova exaktního testu. MCID se vypočítá pro každou skupinu podle přístupu ½ směrodatné odchylky popsaného Normal et al, zatímco práh PASS bude vypočítán pro každou skupinu pomocí Youdenova indexu, aby se optimalizovaly parametry citlivosti a specificity pro každý výsledkový průzkum s ohledem na metodika PASS založená na kotvě. Potom bude provedena nominální logistická vícerozměrná regrese k identifikaci faktorů predikujících dosažení klinicky relevantních prahových hodnot výsledku. Pro stanovení statistické významnosti se použije p-hodnota 0,05.