Iniezioni intraoperatorie di concentrato di aspirato di midollo osseo: valutazione dei risultati in uno studio randomizzato e controllato

Contesto e significato Il dolore e la disfunzione dell'anca sono disturbi comuni nella popolazione adulta che hanno un impatto deleterio sulla partecipazione sportiva, sugli hobby ricreativi, sulle attività della vita quotidiana e spesso sulla capacità di guadagnarsi da vivere. Il conflitto femoroacetabolare (FAI) con lacerazione del labbro è una delle principali cause di dolore all'anca preartritico che viene spesso trattato con artroscopia dell'anca e riparazione del labbro. Sono stati compiuti progressi significativi nelle tecniche utilizzate per trattare il labbro, compresa la ricostruzione segmentale e circonferenziale, nonché la capsula dell'anca, comprese la riparazione, la plicatura e la ricostruzione. Queste tecniche moderne hanno portato a un guadagno terapeutico duraturo con risultati ampiamente positivi 10 anni dopo l'intervento. Nonostante questi progressi, gravi lesioni cartilaginee diagnosticate intraoperatoriamente sono associate a risultati inferiori e tassi più elevati di conversione a breve e lungo termine all’artroplastica totale dell’anca. Inoltre, le opzioni di trattamento per il danno condrale della testa acetabolare e femorale sono limitate e la microfrattura costituisce l’attuale standard di cura.

Le innovazioni nella medicina rigenerativa, compreso il plasma ricco di piastrine (PRP), nonché le terapie cellulari, compreso il concentrato di aspirato di midollo osseo (BMAC), hanno ricevuto crescente attenzione sia nella popolazione accademica che in quella generale. Sebbene l’applicazione intraoperatoria di PRP isolata non abbia mostrato benefici significativi, numerosi studi hanno mostrato risultati promettenti dopo l’applicazione intraoperatoria di BMAC durante l’artroscopia dell’anca per FAI. Un rapporto del 2021 di Martin e colleghi ha rilevato esiti postoperatori a due anni significativamente migliorati nei pazienti con difetti condrali acetabolari di grado II/III di Outerbridge che hanno ricevuto BMAC intraoperatorio rispetto a un gruppo di controllo storico abbinato. Questi risultati sono stati rafforzati da studi successivi che hanno dimostrato la superiorità del BMAC rispetto alla microfrattura, nonché risultati simili riportati dai pazienti in pazienti con osteoartrosi radiografica di grado I-II di Tonnis che hanno ricevuto BMAC rispetto a una coorte non artritica. Nel loro insieme, questi recenti risultati suggeriscono che l’applicazione intraoperatoria del BMAC può migliorare i risultati dopo l’artroscopia dell’anca per FAI, in particolare nel contesto di danno cartilagineo e artrite precoce. Ad oggi, nessuno studio di livello uno ha valutato l’impatto del BMAC intraoperatorio sugli esiti dei pazienti dopo artroscopia dell’anca per FAI. Data l'assenza di letteratura disponibile di alta qualità, uno studio randomizzato e controllato in cieco Dato il costo, così come i potenziali errori associati all'applicazione del BMAC, uno studio in cieco

Progettazione e metodi Progettazione dello studio Lo studio proposto ha ricevuto l'approvazione del comitato di revisione istituzionale ed è attualmente in fase di registrazione per studi randomizzati controllati su clinictrials.gov. Lo studio sarà composto da soggetti sottoposti ad artroscopia dell'anca per conflitto femoro-acetabolare che saranno randomizzati a ricevere una singola iniezione intraoperatoria di BMAC/PRP. Il BMAC verrà raccolto attraverso i portali artroscopici standard adottando la metodologia riportata da Martin et al. consentendo al paziente di accecarsi al trattamento. Il chirurgo non sarà in cieco rispetto al trattamento somministrato al momento della procedura, tuttavia l'analisi dei dati verrà eseguita da personale istituzionale in cieco rispetto ai bracci di trattamento del soggetto. Gli obiettivi e la metodologia dello studio saranno discussi con i potenziali candidati e il consenso informato sarà ottenuto in studio durante l'appuntamento preoperatorio. La randomizzazione adattiva covariata avverrà prima dell'intervento chirurgico con l'obiettivo di ridurre al minimo le differenze demografiche e radiografiche preoperatorie tra il BMAC e il gruppo di controllo. È stata costruita un'analisi di potenza a priori utilizzando lo strumento internazionale per i risultati dell'anca (iHOT-12) con una differenza minima clinicamente importante (MCID) di 13 punti, una deviazione standard del punteggio di 18 e un errore α di 0,05, che ha determinato 32 soggetti in ciascun gruppo sarebbe necessario per raggiungere una potenza sufficiente (1-β) dell'80%. Per consentire un tasso di abbandono del 20%, l'obiettivo dello studio è ottenere un minimo di 40 pazienti per ciascun gruppo.

Metodologia dello studio I criteri di inclusione nello studio consisteranno in pazienti sottoposti ad artroscopia primaria dell'anca per trattare il conflitto femoro-acetabolare. I soggetti richiederanno una diagnosi clinica di patologia intra-articolare consistente in dolore anteriore all'anca e/o all'inguine con movimento limitato dell'anca e test di conflitto positivo. L'inclusione nello studio richiede anche le caratteristiche radiografiche del conflitto femoroacetabolare di tipo Cam con un angolo alfa maggiore di 60 gradi nelle proiezioni laterali di Dunn e l'imaging avanzato con risonanza magnetica (MRI) o artrografia con risonanza magnetica (MRA) che confermi la patologia condrolabrale. I soggetti saranno esclusi se hanno subito una precedente artroscopia o intervento chirurgico all'anca, osteoartrosi radiografica di grado II di Tonnis o superiore, deformità congenite dell'anca tra cui Legg-Calve-Perthes o scivolamento dell'epifisi femorale capitale, condizioni reumatologiche o richieste di risarcimento da parte dei lavoratori. Saranno esclusi anche i pazienti sottoposti a ulteriori procedure artroscopiche come la bursectomia trocanterica o la riparazione del gluteo medio.

I potenziali soggetti verranno quindi introdotti allo studio dal chirurgo curante e, se interessati, discuteranno ulteriormente lo studio con il personale istituzionale. I soggetti verranno istruiti sul prelievo intraoperatorio e sull'applicazione del BMAC, nonché sui potenziali rischi e benefici della procedura. Dato che il paziente è in anestesia generale per la procedura di artroscopia dell'anca e non vengono creati ulteriori portali o incisioni, i rischi aggiuntivi legati al prelievo sono considerati minimi. I pazienti interessati a partecipare allo studio verranno informati che saranno randomizzati prima dell'intervento chirurgico e che potranno o meno ricevere un trattamento BMAC a seconda dei risultati della randomizzazione. Ai pazienti che non sono interessati a partecipare allo studio verrà comunque offerta l'applicazione intraoperatoria BMAC, ma verrà loro detto che ciò avverrà come spesa viva. Il paziente verrà quindi formalmente autorizzato allo studio dal personale dell'ufficio. La randomizzazione verrà effettuata secondo la metodologia adattiva della covariata descritta da Frane et al per ridurre al minimo le potenziali differenze demografiche e radiografiche tra i gruppi, con il gruppo di trattamento designato sigillato in una busta da aprire al momento dell'intervento.

Acquisizione dati preoperatoria:

La raccolta dei dati preoperatori del paziente includerà età, sesso, indice di massa corporea (BMI) e punteggio di Beighton, con variabili radiografiche tra cui l'angolo alfa, l'angolo del bordo centrale laterale (LCEA), l'angolo del bordo centrale anteriore (ACEA), l'angolo alfa, il grado di Tonnis e larghezza dello spazio articolare. L'imaging avanzato con ricostruzione della tomografia computerizzata (CT) 3D includerà misurazioni della versione acetabolare e femorale, mentre l'imaging a risonanza magnetica sarà classificato secondo la classificazione SHOMRI (Scoriing of Hip Osteoarthritis in MRI). La classificazione SHOMRI è un sistema di classificazione semiquantitativo convalidato per valutare il danno condrolabrale e altri marcatori di osteoartrite alla risonanza magnetica, tra cui il cambiamento cistico subcondrale, l'edema subcondrale, i corpi sciolti e i versamenti articolari. La classificazione SHOMRI ha successivamente mostrato correlazioni significative con i risultati artroscopici e ha dimostrato la capacità di rilevare cambiamenti con la progressione della malattia (Schwaiger, Heerey).

Procedura chirurgica L'artroscopia dell'anca per FAI verrà eseguita su tutti i pazienti inclusi nello studio. In breve, dopo l'induzione dell'anestesia generale, i pazienti verranno posizionati supini su un tavolo operatorio progettato per l'artroscopia dell'anca. Prima del posizionamento, 51 cc di sangue intero verranno prelevati con 8 cc di soluzione salina normale e 1 cc di soluzione anticoagulante citrato destrosio A (ACD-A) e centrifugati secondo le istruzioni del produttore (Angel PRP, Arthrex, Napoli, FL) per ottenere una combinazione di plasma ricco di piastrine (PRP) e plasma povero di piastrine (PPP). Il PRP e il PPP verranno quindi combinati per formare una miscela PPP/PRP e posti in una tazza sterile sul tavolo operatorio. L'accesso all'articolazione dell'anca verrà stabilito sotto guida fluoroscopica dopo l'applicazione della trazione. Verrà eseguita un'artroscopia diagnostica per determinare l'entità della patologia intra-articolare. I risultati intraoperatori specifici registrati includono il tipo di lesione del labbro (Seldes) e la sua lunghezza, mentre la testa del femore e la patologia condrale acetabolare verranno diagnosticate secondo la scala di valutazione di Outerbridge. Il danno al legamento rotondo sarà classificato secondo le scale di valutazione Domb e Villar.

Dopo l'artroscopia diagnostica, il prelievo del BMAC verrà eseguito secondo la tecnica descritta da Martin et al. Osservando attraverso il portale medio-anteriore, un ago per aspirazione per biopsia del midollo osseo Jamshidi da 15 calibro verrà posizionato per accedere all'ileo sotto una combinazione di guida fluoroscopica e visualizzazione artroscopica. Il punto di accesso è prossimale al sorgentino e laterale alla testa riflessa del retto. Una volta identificato il punto di accesso, l'ago viene inserito attraverso la corteccia esterna dell'ileo e guidato medialmente per 1 cm sotto guida fluoroscopica. Secondo il protocollo del produttore, viene collegata una siringa lavata con eparina e il midollo osseo viene aspirato sotto una leggera pressione negativa con l'obiettivo di raccogliere 75 cc di prodotto sanguigno per il trattamento a valle. Dopo la raccolta, l'aspirato di midollo osseo viene quindi centrifugato per ottenere il BMAC che viene poi trasferito asetticamente nella miscela PRP/PPP precedentemente ottenuta. Durante il trattamento, vengono eseguite le restanti procedure indicate, compreso il trattamento del labbro con riparazione o ricostruzione, condroplastica, sbrigliamento del legamento rotondo, acetabuloplastica e femoroplastica. Nei casi di danno cartilagineo a tutto spessore (Outerbridge grado IV), la lesione verrà trattata con debridement e abrasione senza microfratture. Dopo il completamento della femoroplastica, l'impasto liquido BMAC/PRP/PPP verrà quindi combinato con 10.000 U di trombina in 10 cc di soluzione salina per avviare la cascata di coagulazione diversi minuti prima dell'applicazione. Il prodotto verrà quindi trasferito in una siringa e iniettato nel compartimento centrale sotto visualizzazione artroscopica diretta con l'afflusso spento. L'anca viene quindi ridotta e flessa a 45 gradi con la conferma che il prodotto rimane nel compartimento centrale prima del ristabilimento del flusso del fluido. La capsula dell'anca viene quindi chiusa utilizzando suture in Vicryl interrotte riassorbibili e i portali chiusi con suture in nylon interrotte.

Riabilitazione Un programma di riabilitazione in 4 fasi precedentemente riportato inizierà il primo giorno postoperatorio per tutti i pazienti. In breve, i pazienti sosterranno il peso del piede piatto in un tutore dell'anca postoperatorio per due settimane per le riparazioni del labbro e sei settimane per le ricostruzioni del labbro. Non vi è alcuna differenza nel protocollo riabilitativo tra i gruppi di trattamento.

Valutazione dei risultati I pazienti riceveranno un follow-up a 2 settimane, 6 settimane, 4 mesi, 7 mesi e un anno seguito da un follow-up annuale successivamente completato in studio o elettronicamente per la valutazione delle misure di risultato riportate dal paziente (PROM). L'analisi dei risultati clinici includerà complicanze e reinterventi per artroscopia di revisione, chirurgia di revisione a cielo aperto per la preservazione dell'anca o chirurgia di ricostruzione dell'anca. Gli esiti riportati dai pazienti includeranno l'iHOT-12 come misura dell'esito primario con l'Harris Hip Score modificato (mHHS), il punteggio dell'anca non artritica (NAHS), la sottoscala sportiva dell'esito dell'anca (HOS-SSS) e la scala analogica visiva per il dolore (VAS) come misure di esito secondarie. Il MCID e lo stato sintomatico accettabile del paziente (PASS) per ciascun PROMS saranno le due soglie di esito clinicamente rilevanti valutate in questo studio.

Analisi statistica Le variabili continue saranno testate per la normalità e la varianza utilizzando rispettivamente il test di Shapiro-Wilk e il test F. Le variabili continue verranno quindi confrontate tra i gruppi utilizzando test t parametrici o analisi della varianza a una via (ANOVA) o test Mann-Whitney U o Welch non parametrici, ove appropriato. Le variabili categoriali verranno confrontate utilizzando il test chi quadrato di Pearson o il test esatto di Fischer. Il MCID sarà calcolato per ciascun gruppo secondo l'approccio di ½ deviazione standard descritto da Normal et al, mentre la soglia PASS sarà calcolata per ciascun gruppo utilizzando l'indice Youden per ottimizzare i parametri di sensibilità e specificità per ciascun sondaggio di risultato rispetto al metodologia PASS basata sull'ancora. Verrà quindi eseguita una regressione logistica multivariata nominale per identificare i fattori predittivi del raggiungimento di soglie di risultati clinicamente rilevanti. Per determinare la significatività statistica verrà utilizzato un valore p pari a 0,05.