Livskvalitet vid diarré-dominerande irriterad tarm som tar GABA

Motivering: Visceral smärta representerar en allvarlig form av smärta som drabbar cirka 25 % av världens befolkning; buksmärtor är det vanligaste gastrointestinala problemet, som förekommer hos en hög andel ungdomar, framför allt hos kvinnor (Morales-Soto och Gulbransen, 2018). Det kan vara resultatet av långvariga inflammatoriska processer, såsom vid inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD), men hos många patienter leder negativa diagnostiska testresultat till diagnosen irritabel tarm (IBS) (Giamberardino et al., 2010).

Buksmärta är en vanlig manifestation vid IBD, på grund av förändringar som börjar med överkänslighet hos de primära sensoriska neuronerna, som innerverar mag-tarmkanalen och efteråt når det centrala nervsystemet (CNS) (Srinath et al., 2012). Inflammation tycks inte helt förklara förändrad uppfattning om smärta hos patienter som drabbats av IBD, eftersom 20%-50% av patienterna klagar över buksmärtor i det kliniska remissionsstadiet (Minderhoud et al., 2004; Srinath et al., 2012). IBS är en funktionell tarmsjukdom som kännetecknas av närvaron av kronisk/återkommande buksmärtor eller obehag, med förändrade avföringsvanor och åtföljande anomalier i avföringsfrekvens och form (Portincasa et al., 2017). Patogenes av IBS är endast delvis förstådd, även om det finns vissa bevis för att förändringar i matsmältningsrörlighet och sekretion, visceral överkänslighet, abnormiteter i enteroendokrina och immunsystem, genetiska faktorer, infektioner, förändringar i tarmmikrobiotan och inflammation kan spela en roll i denna funktionella sjukdom. (Bellini M et al., 2014). Patienter kan kategoriseras som dominerande diarré (IBS-D), förstoppningsdominerande IBS-C), eller som har båda (IBS-M) (Khan et al., 2017) (Lacy BE, 2016). I detta sammanhang representerar att hitta giltiga terapier som kan lindra kronisk visceral smärta ett viktigt medicinskt behov för att förbättra patienternas livskvalitet. Tyvärr ger de nuvarande terapierna för att behandla visceral smärta liten nytta för buksymtom och kan ge oönskade och allvarliga biverkningar (Catanzaro et al., 2015). I detta avseende är smärtbehandlingen fortfarande otillfredsställande, så det finns en växande efterfrågan på utveckling av effektiva behandlingar. Med tanke på att visceral smärta har varit relaterad till inflammatoriska processer (Cervero, 2014), såväl som till förändringar i den enteriska barriären och immunsvaret (Carabotti et al., 2015), en produkt som kan skydda tarmslemhinnan genom att indirekt kontrollera inflammation och samtidigt kan modulering av immunsvar vara svaret. I detta avseende är gamma-aminosmörsyra (GABA) känd för att utöva ett antal fördelaktiga effekter på matsmältningsnivå. Till exempel har GABA en skyddande roll under inflammatoriska processer genom att modulera cytokinproduktion (Gros et al., 2021). Dessutom har produkter som innehåller GABA visat sig stärka intestinal epitelbarriär och modulera immuninflammatorisk respons (Sokovic et al., 2019; Cataldo et al., 2020).

Mål: Primärt: att utvärdera förändringarna i livskvalitet hos IBS-D patienter som tar GABA kosttillskott. Sekundärt: utvärdering av förändringar i bukbesvär hos IBS-D-patienter som tar GABA-kosttillskott; utvärdering av globala symptompoäng hos IBS-D-patienter som tar GABA-kosttillskott; självutvärdering av psykologisk påverkan av IBS-D hos patienter som tar GABA-kosttillskott; förändringar i tarmmikrobiota hos IBS-D-patienter som tar GABA-kosttillskott; utvärdering av försämring av epitelbarriären hos IBS-D-patienter som tar GABA-kosttillskott; utvärdering av systemisk inflammation hos IBS-D-patienter som tar GABA-kosttillskott.

Undersökningsprodukt, dos och administreringssätt: Regim A: EIRENE® (innehållande GABA och Melissa tjänstemän) kosttillskottstabell 530 mg, 1 tablett tre gånger om dagen. Regim B: placebo (mikrokristallin cellulosa, riskli, bittert kakaopulver) bord 530 mg, 1 tablett tre gånger om dagen.

Metod: Detta är en monocentrisk, randomiserad, dubbelblind, parallell grupp, placebokontrollerad, 2-periods cross-over studie som undersöker förändringar i livskvalitet, buksymtom, tarmmikrobiota, intestinal permeabilitet, systemisk inflammation hos patienter som tar en GABA-baserat kosttillskott. Patienterna kommer att utvärderas före och efter varje behandlingsperiod (regim A och regim B) genom kliniska frågeformulär och skalor, blod- och avföringstester.

Följande frågeformulär kommer att administreras:

• Kortform 36
• 11 poäng visuell analog skala för bukbesvär
• Sjukhus ångest och depression skala
• Bristol pallvåg

Följande utvärderingar kommer att göras på blodprover:

• TNF-alfa, IL-1β, C-reaktivt protein och IL-10 nivåer för att bedöma systemisk inflammation
• Lypopolisackaridbindande protein (LBP) för att bedöma försämring av intestinal epitelbarriär.
• Blodprov för säkerhet (glukos, BUN, AST, ALT, bilirubin, ALP, kreatinin, blodtal och formel, trombocyter, Na, K, Ca)

Följande utvärderingar kommer att utföras på avföringsprover:

• Fekalt kalprotektin
• Fekal mikrobiomanalys

Inklusionskriterier: Ålder > 18 år och ≤ 75; en positiv diagnos av IBS-D enligt Rom IV kriterier; både hanar och honor; negativ relevant ytterligare screening eller konsultation närhelst det är lämpligt; koloskopi om det finns larmsymptom (t.ex. Rektal blödning, pseudodiarré. Om patientens ålder är > eller = 50 år är en koloskopi inom 5 år obligatorisk); tillgänglighet att delta i den kliniska studien, bekräftad av det undertecknade formuläret för informerat samtycke; förmåga att följa studieprotokollet; patienternas förmåga att klaga på studieprotokollsprocedurer; försökspersoner som väljer att använda enkla eller dubbla preventivmetoder för att inte bli gravida under studieperioden.

Uteslutningskriterier: patienter med IBS-C, IBS-M och IBS-U enligt Rom IV-kriterier; förekomst av någon relevant organisk, systemisk eller metabolisk sjukdom (särskilt betydande historia av hjärt-, njur-, neurologiska, psykiatriska, onkologiska, endokrinologiska, metabola eller leversjukdomar), eller onormala laboratorievärden som kommer att bedömas som kliniskt signifikanta; konstaterade organiska tarmsjukdomar, inklusive celiaki, födoämnesallergier eller inflammatoriska tarmsjukdomar (Crohns sjukdom, ulcerös kolit, divertikulär sjukdom, infektiös kolit, ischemisk kolit, mikroskopisk kolit); tidigare större bukkirurgi; aktiv malignitet av någon typ, eller historia av en malignitet (patienter med en historia av andra maligniteter som har avlägsnats kirurgiskt och som inte har några tecken på återfall under minst fem år före studieregistrering är också acceptabla); användning av pre- eller probiotika, topikal och/eller systemisk antibiotika och prokinetisk terapi under de 15 dagarna innan behandlingen startar; systematisk/frekvent användning av kontaktlaxermedel; gravid eller ammande kvinna; kvinnor i fertil ålder i avsaknad av effektiva preventivmetoder; oförmåga att följa protokollet; behandling med något prövningsläkemedel inom de föregående 30 dagarna; senaste historia eller misstanke om alkoholmissbruk eller drogberoende; närvaro av röda eller vita flaggor vid Rom IV psykosociala larm frågeformulär för funktionella gastrointestinala störningar.