Qualità della vita nella sindrome dell'intestino irritabile con diarrea predominante che assume GABA

Motivazione: Il dolore viscerale rappresenta una forma grave di dolore che colpisce circa il 25% della popolazione mondiale; il dolore addominale è il problema gastrointestinale più comune, riscontrato in un’alta percentuale di adolescenti, soprattutto nelle donne (Morales-Soto e Gulbransen, 2018). Può essere il risultato di processi infiammatori prolungati, come nelle malattie infiammatorie intestinali (IBD), ma in molti pazienti i risultati negativi dei test diagnostici portano alla diagnosi di sindrome dell'intestino irritabile (IBS) (Giamberardino et al., 2010).

Il dolore addominale è una manifestazione comune nelle IBD, a causa di cambiamenti che iniziano con l'ipersensibilità dei neuroni sensoriali primari, che innervano il tratto gastrointestinale, e successivamente raggiungono il sistema nervoso centrale (SNC) (Srinath et al., 2012). L’infiammazione non sembra spiegare completamente l’alterata percezione del dolore nei pazienti affetti da IBD, poiché il 20%-50% dei pazienti lamenta dolore addominale nella fase di remissione clinica (Minderhoud et al., 2004; Srinath et al., 2012). L'IBS è un disturbo funzionale dell'intestino caratterizzato dalla presenza di dolore o disagio addominale cronico/ricorrente, con abitudini intestinali alterate e conseguenti anomalie nella frequenza e nella forma delle feci (Portincasa et al., 2017). La patogenesi dell'IBS è conosciuta solo parzialmente, anche se vi sono prove che cambiamenti nella motilità e nella secrezione digestiva, ipersensibilità viscerale, anomalie del sistema enteroendocrino e immunitario, fattori genetici, infezioni, alterazioni del microbiota intestinale e infiammazioni potrebbero svolgere un ruolo nella questa malattia funzionale. (Bellini M et al., 2014). I pazienti possono essere classificati come IBS-C con predominanza di diarrea (IBS-D), IBS-C con predominanza di stitichezza) o come affetti da entrambi (IBS-M) (Khan et al., 2017) (Lacy BE, 2016). In questo contesto, trovare terapie valide in grado di alleviare il dolore viscerale cronico rappresenta un’importante necessità medica per migliorare la qualità della vita dei pazienti. Sfortunatamente, le attuali terapie per il trattamento del dolore viscerale offrono scarsi benefici per i sintomi addominali e possono produrre effetti collaterali indesiderati e gravi (Catanzaro et al., 2015). A questo proposito, la gestione del dolore rimane insoddisfacente, per cui vi è una crescente domanda per lo sviluppo di trattamenti efficaci. Considerando che il dolore viscerale è stato correlato a processi infiammatori (Cervero, 2014), nonché ad alterazioni della barriera enterica e della risposta immunitaria (Carabotti et al., 2015), un prodotto in grado di proteggere la mucosa intestinale controllando indirettamente l'infiammazione e allo stesso tempo la modulazione della risposta immunitaria potrebbe essere la risposta. A questo proposito, è noto che l'acido gamma aminobutirrico (GABA) esercita una serie di effetti benefici a livello digestivo. Ad esempio, il GABA ha un ruolo protettivo durante i processi infiammatori modulando la produzione di citochine (Gros et al., 2021). Inoltre, è stato dimostrato che i prodotti contenenti GABA rafforzano la barriera epiteliale intestinale e modulano la risposta immuno-infiammatoria (Sokovic et al., 2019; Cataldo et al., 2020).

Obiettivi: Primari: valutare i cambiamenti nella qualità della vita nei pazienti con IBS-D che assumono integratori alimentari GABA. Secondario: valutazione dei cambiamenti nel disagio addominale nei pazienti con IBS-D che assumono integratori alimentari GABA; valutazione del punteggio globale dei sintomi nei pazienti con IBS-D che assumono integratori alimentari GABA; autovalutazione dell'impatto psicologico dell'IBS-D nei pazienti che assumono integratori alimentari GABA; cambiamenti del microbiota intestinale nei pazienti con IBS-D che assumono integratori alimentari GABA; valutazione della compromissione della barriera epiteliale nei pazienti con IBS-D che assumono integratori alimentari GABA; valutazione dell'infiammazione sistemica in pazienti con IBS-D che assumono integratori alimentari GABA.

Prodotto in studio, dose e modalità di somministrazione: Regime A: tabella degli integratori alimentari EIRENE® (contenente GABA e Melissa ufficiali) 530 mg, 1 compressa tre volte al giorno. Regime B: placebo (cellulosa microcristallina, crusca di riso, cacao amaro in polvere) tabella 530 mg, 1 compressa tre volte al giorno.

Metodologia: Si tratta di uno studio cross-over di 2 periodi, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, che indaga i cambiamenti nella qualità della vita, i sintomi addominali, il microbiota intestinale, la permeabilità intestinale, l'infiammazione sistemica nei pazienti che assumono un Integratore alimentare a base di GABA. I pazienti verranno valutati prima e dopo ogni periodo di trattamento (Regime A e Regime B) attraverso questionari e scale cliniche, esami del sangue e delle feci.

Verranno somministrati i seguenti questionari:

• Forma breve 36
• Scala analogica visiva a 11 punti per disturbi addominali
• Scala dell'ansia e della depressione ospedaliera
• Scala delle feci di Bristol

Sui campioni di sangue verranno eseguite le seguenti valutazioni:

• Livelli di TNF-alfa, IL-1β, proteina C-reattiva e IL-10 per valutare l'infiammazione sistemica
• Proteina legante i lipopolisaccaridi (LBP) per valutare il deterioramento della barriera epiteliale intestinale.
• Esami del sangue per la sicurezza (glucosio, BUN, AST, ALT, bilirubina, ALP, creatinina, emocromo e formula, piastrine, Na, K, Ca)

Sui campioni di feci verranno eseguite le seguenti valutazioni:

• Calprotectina fecale
• Analisi del microbioma fecale

Criteri di inclusione: Età > 18 anni e ≤ 75; una diagnosi positiva di IBS-D secondo i criteri Roma IV; sia maschi che femmine; screening o consultazione aggiuntivi rilevanti e negativi ove appropriato; colonscopia se vi sono sintomi d'allarme (es. Sanguinamento rettale, pseudodiarrea. Se l'età dei pazienti è > o = 50 anni è obbligatoria una colonscopia entro 5 anni); disponibilità a partecipare allo studio clinico, confermata dal modulo di consenso informato firmato; capacità di conformarsi al protocollo di studio; capacità dei pazienti di presentare reclami sulle procedure del protocollo di studio; soggetti che decidono di utilizzare metodi contraccettivi singoli o doppi per non concepire durante il periodo di studio.

Criteri di esclusione: pazienti con IBS-C, IBS-M e IBS-U secondo i criteri di Roma IV; presenza di qualsiasi malattia organica, sistemica o metabolica rilevante (storia particolarmente significativa di malattie cardiache, renali, neurologiche, psichiatriche, oncologiche, endocrinologiche, metaboliche o epatiche) o valori di laboratorio anormali che saranno ritenuti clinicamente significativi; patologie organiche intestinali accertate, tra cui celiachia, allergie alimentari o malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn, colite ulcerosa, malattia diverticolare, colite infettiva, colite ischemica, colite microscopica); precedente intervento chirurgico addominale maggiore; tumore maligno attivo di qualsiasi tipo o storia di tumore maligno (sono accettabili anche pazienti con una storia di altri tumori maligni che sono stati rimossi chirurgicamente e che non hanno evidenza di recidiva per almeno cinque anni prima dell'arruolamento nello studio); utilizzo di pre o probiotici, terapia antibiotica topica e/o sistemica e procinetica nei 15 giorni precedenti l'inizio del trattamento; uso sistematico/frequente di lassativi da contatto; donna incinta o che allatta; donne in età fertile in assenza di metodi contraccettivi efficaci; incapacità di conformarsi al protocollo; trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti; storia recente o sospetto di abuso di alcol o dipendenza da droghe; presenza di bandiere rosse o bianche al Questionario di Allarme Psicosociale Roma IV per i Disturbi Funzionali Gastrointestinali.