Klinisk tillämpning av PET -avbildning som är inriktad på MSLN i maligna tumörer

Maligna tumörer är ett stort folkhälsoproblem som påverkar global hälsa. Enligt Globocan -uppgifter kommer det 2020 att finnas cirka 19,3 miljoner nya fall av maligna tumörer och 9,9 miljoner dödsfall över hela världen. I Kina kommer det att finnas cirka 1,56 miljoner nya fall och 910 000 dödsfall som rankas först i världen. Den globala sjukdomsbördan domineras av cancerbördan, som kommer att fortsätta att öka globalt under åtminstone de kommande 20 åren. Men i de tidiga stadierna är de flesta cancerformer till stor del asymptomatiska eller har bara ett fåtal ospecifika symtom, inklusive feber, illamående, kräkningar, förändringar i avföringsegenskaper, hosta, etc., som ofta förbises, och därför utforska nya strategier för den tidiga och exakta diagnosen av maligna tumörer har en viktig roll för att spela för att improvisera de predognoser. Mesotelin (MSLN) är ett glykosylfosfatidylinositol-förankrat protein som uttrycks i låga nivåer i friska mesotelvävnader (pleura, peritoneum, pericardium) men verkar vara mycket uttryckt i många cancerceller, särskilt i cancer som kännetecknas av invasivitet och dålig predrognos, inklusive pancreatiska, ovannämnda, och lungade adenocer. Prekliniska studier har visat att MSLN-uttryck har en positiv roll i malign transformation och kemoresistens genom WNT/NF-KB/ERK1/2/Akt signalväg. Onormalt uttryck av MSLN spelar en viktig roll i tumörcelltillväxt, invasion och metastas. Samtidigt kan MSLN -överuttryck aktivera PI3K -vägen och inducera läkemedelsresistens i cancer i bukspottkörteln. Dessutom har MSLN blivit ett populärt mål för riktad antitumorterapi på grund av dess höga differentiella uttryck, inklusive monoklonala antikroppar, antikroppsläkemedelskombinationer (ADC), radioimmunoterapi (RIT) och CAR-T-cellulär immunterapi för mesoteliom. Flera antikropps-läkemedelskonjugat (ADC) mot MSLN har utvecklats, såsom LMB-100 (även känd som RG7787) som en antikropps-läkemedelskoppling mot MSLN, som har varit effektiv när det gäller effekt.HAAS et al. Utnyttjad lentiviral transduktion av chimär antigenreceptor (CAR) -modifierade autologa T-celler för att rikta in anti-MSLN hos patienter med malig pleural mesoteliom, äggstockscancer och bukspottkörtelcancerpatienter, och resultaten visade sig vara säkra och genomförbara. Därför är MSLN ett viktigt mål för exakt diagnos och behandling av maligna tumörer.

För närvarande används högkvalitativ, exakt avbildning, flerfaserad datortomografi (CT) och magnetisk resonansavbildning (MRI) i stor utsträckning för detektion, iscensättning och behandlingsplanering. CT- och MR -skanningar upptäcker emellertid ofta lesioner som inte kan definieras ytterligare, och förbättrad CT och förbättrad MR förblir också begränsad till morfologiska egenskaper hos tumören. Detta leder till osäkerhet i diagnosen eller omfattningen av sjukdomen. Exempelvis har överlappande avbildning av adenokarcinom i bukspottkörteln och kronisk pankreatit lett till en oskiljbar feldiagnoshastighet på upp till 25%. Även om endoskopisk retrograd kolangiografi och kolangiografi kan ge ytterligare bevis på inflammatorisk etiologi snarare än malignitet, är dessa metoder invasiva, bär risken för tumörspridning längs nålspåren och kan också ha en falsk-negativ hastighet på upp till 60%. FDG är ett ospecifikt tumöravbildningsmedel. Eftersom energimetabolismen hos lymfocyter, monocyter och andra inflammatoriska celler under fagocytos domineras också av anaerob glykolys, kan proliferativa lesioner såsom infektioner och granulom och icke -malignerade lesioner såsom benigntumörer, kan också visa högupptagning av [18F]. Falskpositiva PET/CT-fall är huvudsakligen inflammatoriska skador i bukspottkörteln (autoimmun pankreatit, kronisk pankreatit) och granulomatösa lesioner (bukspottkörtel tuberkulos). Jämfört med det konventionella avbildningsmedlet [18F] FDG. 68GA-märkta fibroblastaktiveringsprotein (FAP) -inhibitorer har högre upptag i tumör och lägre upptag i andra normala vävnader, vilket resulterar i ett högre mål-till-background-förhållande (TBR), vilket bidrar till att förbättra deras känslighet för att upptäcka tumör. 68GA-FAPI-04 är emellertid inte ett tumörspecifikt avbildningsmedel, och fibros orsakad av vissa andra godartade lesioner kan också leda till ökat FAP-uttryck. Xiaoli Lan, Kirienko M et al. visade att FAP också uttrycks i bukspottkörtel-a-celler, vilket är en annan viktig faktor som begränsar användningen av 68GA-FAPI-04 vid diagnosen bukspottkörtelcancer. Med tillväxten av MSLN-målinriktade terapier inom området onkologi kommer utvecklingen av MSLN-riktade PET-avbildningsstrategier som följeslagare diagnostik förhoppningsvis att optimera MSLN-riktade terapier. Lamberts Le et al. använde 89ZR-MMOT0530A PET för att visualisera pankreas- och äggstockscancerskador och antikroppsbiodistribution, en teknik som potentiellt kan vägleda personlig antikroppsbaserad terapi. Linda N. Broers studie avslöjade potentialen för 89ZR-MSLN PET att svara på MSLN-uttryck och 227: e MSLN-tumörupptag och biodistribution, vilket visar potentialen för 89ZR-MSLN PET som ett verktyg för att förutsäga 227: e MSLN-antitumoraktivitet. HOU: s studie avslöjade att 124I-anti-MSLN-sonden visade en snabb metabolisk hastighet och förmågan att specifikt identifiera MSLN-positiva tumörer in vivo.

Sammanfattningsvis genomför detta projekt integrerat PET/MR eller PET/CT-visualisering av patienter med kliniskt misstänkta eller diagnostiserade bukspottkörtelcancer, äggstockscancer, lungadenokarcinom och andra maligna tumörer med högt uttryck av MSLN och friska frivilliga, med hjälp av riktade MSLN-specifika avbildningsmedel ([68GA] Syften: (1) patienter med maligna tumörer: för diagnos och iscensättning av sjukdomar, jämför med den guldstandardpatologiska diagnosen, utvärdera diagnostisk effekt, klargöra närvaron eller frånvaron av lesioner och bedöma lesionernas läge och natur; Jämförelse med [18F] FDG PET för korrekt iscensättning, utvärdering av tumörbelastningen och hjälper till att bestämma behandlingsplanen. (2) Friska frivilliga: Farmakokinetisk analys kommer att utföras för att klargöra det metaboliska mönstret och biverkningarna av läkemedlet i kroppen.