Klinische toepassing van PET -beeldvorming gericht op MSLN bij kwaadaardige tumoren

Kwaadaardige tumoren zijn een belangrijk probleem van de volksgezondheid die de wereldwijde gezondheid beïnvloedt. Volgens Globocan -gegevens zullen er in 2020 ongeveer 19,3 miljoen nieuwe gevallen van kwaadaardige tumoren en 9,9 miljoen doden wereldwijd zijn. In China zullen er ongeveer 1,56 miljoen nieuwe zaken en 910.000 doden zijn, die eerst in de wereld rangschikken. De wereldwijde ziektelast wordt gedomineerd door de last van kanker, die ten minste de komende 20 jaar wereldwijd zal blijven toenemen. In de vroege stadia zijn de meeste kankers echter grotendeels asymptomatisch of hebben ze slechts enkele niet -specifieke symptomen, waaronder koorts, misselijkheid, braken, veranderingen in ontlastingskarakteristieken, hoest, enz., Die vaak over het hoofd worden gezien, en worden daarom nieuwe strategieën verkennen voor de vroege en nauwkeurige diagnose van kwaadaardige tumoren een cruciale rol in het verbeteren van de prognose van patiënten. Mesothelin (MSLN) is een glycosylfosfatidylinositol-verankerd eiwit dat op een lage niveaus tot expressie wordt gebracht in gezonde mesotheliale weefsels (pleura, peritoneum, pericardium) maar lijkt sterk tot expressie te worden gebracht in veel kankercellen, in veel kankercellen. Preklinische studies hebben aangetoond dat MSLN-expressie een positieve rol speelt in kwaadaardige transformatie en chemoresistentie door de Wnt/NF-KB/ERK1/2/AKT-signaalroute. Abnormale expressie van MSLN speelt een belangrijke rol in de groei, invasie en metastase van tumorcellen. Ondertussen kan MSLN -overexpressie de PI3K -route activeren en geneesmiddelresistentie induceren in pancreaskankercellen. Bovendien is MSLN een populair doelwit geworden voor gerichte antitumortherapie vanwege de hoge differentiële expressie, waaronder monoklonale antilichamen, antilichaamgeneesmiddelencombinaties (ADC's), radioimmunotherapie (RIT) en CAR-T cellulaire immunotherapie voor mesothelioom. Verschillende conjugaten met antilichaam-geneesmiddelen (ADC's) tegen MSLN zijn ontwikkeld, zoals LMB-100 (ook bekend als RG7787) als een antilichaam-geneesmiddelkoppeling gericht op MSLN, die effectief is geweest in termen van werkzaamheid. HEAS et al. Gebruikte lentivirale transductie van chimere antigeenreceptor (CAR) gemodificeerde autologe T-cellen om zich te richten op anti-MSLN bij patiënten met kwaadaardig pleurale mesothelioom, eierstokkanker en pancreaskanker en de resultaten bleken veilig en haalbaar te zijn. Daarom is MSLN een belangrijk doelwit voor precieze diagnose en behandeling van kwaadaardige tumoren.

Momenteel worden hoogwaardige, nauwkeurige beeldvorming, meerfase computertomografie (CT) en magnetische resonantie-beeldvorming (MRI) veel gebruikt voor detectie, enscenering en behandelingsplanning. CT- en MRI -scans detecteren echter vaak laesies die niet verder kunnen worden gedefinieerd, en verbeterde CT en verbeterde MR blijven echter ook beperkt tot morfologische kenmerken van de tumor. Dit leidt tot onzekerheid in de diagnose of mate van ziekte. Bijvoorbeeld, overlappende beeldvorming van adenocarcinoom van de alvleesklier en chronische pancreatitis heeft geleid tot een niet te onderscheiden verkeerde diagnose tot 25%. Hoewel endoscopische retrograde cholangiografie en cholangiografie extra bewijs kunnen leveren van inflammatoire etiologie in plaats van maligniteit, zijn deze methoden invasief, dragen het risico op tumorverspreiding langs de naaldsporen en kunnen ze ook een vals-negatief percentage tot 60%hebben. FDG is een niet -specifiek tumorbeeldvormingsmiddel. Omdat het energiemetabolisme van lymfocyten, monocyten en andere ontstekingscellen tijdens fagocytose ook wordt gedomineerd door anaërobe glycolyse, proliferatieve laesies zoals infecties en granulomen, en niet -malige laesies zoals goedaardige tumoren, kan ook een hoge uptake van [18f] fdg tonen. Vals-positieve PET/CT-gevallen zijn voornamelijk inflammatoire laesies van de pancreas (auto-immuun pancreatitis, chronische pancreatitis) en granulomateuze laesies (pancreas tuberculose). Vergeleken met het conventionele beeldvormingsmiddel [18F] FDG. 68GA-gelabelde fibroblast activering-eiwit (FAP) -remmers hebben een hogere opname in tumor en lagere opname in andere normale weefsels, wat resulteert in een hogere doel-background-verhouding (TBR), die bevorderlijk is om hun gevoeligheid bij het detecteren van tumor te verbeteren. 68GA-FAPI-04 is echter geen tumorspecifiek beeldvormingsmiddel en fibrose veroorzaakt door sommige andere goedaardige laesies kan ook leiden tot verhoogde FAP-expressie. Xiaoli Lan, Kirienko M et al. toonde aan dat FAP ook tot expressie wordt gebracht in pancreas a-cellen, wat een andere belangrijke factor is die het gebruik van 68GA-FAPI-04 beperkt bij de diagnose van pancreaskanker. Met de groei van MSLN-gerichte therapieën op het gebied van oncologie, zal de ontwikkeling van MSLN-gerichte strategieën voor PET-beeldvorming als bijbehorende diagnostiek hopelijk MSLN-gerichte therapieën optimaliseren. Lamberts Le et al. Gebruikt 89ZR-MMOT0530A PET om pancreas- en eierstokkanker laesies en antilichaambiodistributie te visualiseren, een techniek die mogelijk gepersonaliseerde antilichaamgebaseerde therapie kan leiden. Het onderzoek van Linda N. Broer onthulde het potentieel van 89ZR-MSLN PET om te reageren op MSLN-expressie en 227e-MSLN-tumoropname en biodistributie, wat het potentieel van 89ZR-MSLN PET aantoont als een hulpmiddel voor het voorspellen van 227e-MSLN antitumoractiviteit. De studie van Hou toonde aan dat de 124-anti-MSLN-sonde een snelle metabolische snelheid vertoonde en het vermogen om specifiek MSLN-positieve tumoren in vivo te identificeren.

To sum up, this project carries out integrated PET/MR or PET/CT visualization of patients with clinically suspected or diagnosed pancreatic cancer, ovarian cancer, lung adenocarcinoma and other malignant tumors with high expression of MSLN and healthy volunteers, using targeted MSLN-specific imaging agents ([68Ga]Ga-NOTA-MSLN antibody fragment for example), with a view to achieving the following purposes: (1) Patiënten met kwaadaardige tumoren: voor diagnose en enscenering van ziekten, in vergelijking met de gouden standaard pathologische diagnose, het beoordelen van de diagnostische werkzaamheid, het verduidelijken van de aanwezigheid of afwezigheid van laesies en het beoordelen van de locatie en aard van laesies; Vergelijking met [18F] FDG PET voor nauwkeurige enscenering, het evalueren van de tumorbelasting en het helpen bepalen van het behandelplan. (2) Gezonde vrijwilligers: farmacokinetische analyse zal worden uitgevoerd om het metabolische patroon en de nadelige reacties van het medicijn in het lichaam te verduidelijken.