Aplicação clínica de imagens para animais de estimação direcionando MSLN em tumores malignos

Os tumores malignos são um grande problema de saúde pública que afeta a saúde global. De acordo com os dados da Globocan, em 2020, haverá cerca de 19,3 milhões de novos casos de tumores malignos e 9,9 milhões de mortes em todo o mundo. Na China, haverá cerca de 1,56 milhão de novos casos e 910.000 mortes, classificando -se em primeiro lugar no mundo. O ônus global da doença é dominado pelo ônus do câncer, que continuará aumentando globalmente para pelo menos nos próximos 20 anos. No entanto, nos estágios iniciais, a maioria dos cânceres é amplamente assintomática ou possui apenas alguns sintomas inespecíficos, incluindo febre, náusea, vômito, mudanças nas características das fezes, tosse etc., que geralmente são negligenciadas e, portanto, explorando novas estratégias para o diagnóstico precoce e precisas de tumores malignos. Mesothelin (MSLN) is a glycosylphosphatidylinositol-anchored protein that is expressed at low levels in healthy mesothelial tissues (pleura, peritoneum, pericardium) but appears to be highly expressed in many cancer cells, especially in cancers characterized by invasiveness and poor prognosis, including pancreatic, ovarian, and lung adenocarcinomas. Estudos pré-clínicos mostraram que a expressão do MSLN tem um papel positivo na transformação e quimiorresistência maligna através da via de sinalização Wnt/NF-κB/ERK1/2/Akt. A expressão anormal do MSLN desempenha um papel importante no crescimento, invasão e metástase das células tumorais. Enquanto isso, a superexpressão do MSLN pode ativar a via PI3K e induzir resistência a medicamentos nas células cancerígenas do pâncreas. Além disso, o MSLN tornou-se um alvo popular para a terapia antitumoral direcionada devido à sua alta expressão diferencial, incluindo anticorpos monoclonais, combinações de medicamentos para anticorpos (ADCs), radioimunoterapia (RIT) e imunoterapia celular do MOT-T para metotelioma. Vários conjugados de anticorpos-drogas (ADCs) contra MSLN foram desenvolvidos, como o LMB-100 (também conhecido como RG7787) como um acoplamento de drogas de anticorpos direcionado ao MSLN, que tem sido eficaz em termos de eficácia.HAAS et al. Transdução lentiviral utilizada de células T autólogas modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR) para atingir anti-MSLN em pacientes com mesotelioma pleural maligno, câncer de ovário e pacientes com câncer de pâncreas, e os resultados provaram ser seguros e viáveis. Portanto, o MSLN é um alvo importante para o diagnóstico preciso e o tratamento de tumores malignos.

Atualmente, imagens precisas e de alta qualidade, tomografia computadorizada multifásica (TC) e ressonância magnética (RM) são amplamente utilizadas para detecção, estadiamento e planejamento de tratamento. No entanto, a tomografia computadorizada e a ressonância magnética frequentemente detectam lesões que não podem ser definidas mais e a TC aprimorada e a RM aprimorada também permanecem limitadas às características morfológicas do tumor. Isso leva à incerteza no diagnóstico ou extensão da doença. Por exemplo, a imagem sobreposta do adenocarcinoma do pâncreas e da pancreatite crônica levou a uma taxa de diagnóstico indistinguível de até 25%. Embora a colangiografia e colangiografia retrógrada endoscópica possa fornecer evidências adicionais de etiologia inflamatória e não malignidade, esses métodos são invasivos, carregam o risco de disseminação de tumores ao longo das trilhas da agulha e também podem ter uma taxa falsa negativa de até 60%. O FDG é um agente de imagem tumoral inespecífico. Como o metabolismo energético de linfócitos, monócitos e outras células inflamatórias durante a fagocitose também é dominado por glicólise anaeróbica, lesões proliferativas, como infecções e granulomas e lesões não malignas, como tumores benignos, também podem mostrar alta dica de [18fg. Os casos de PET/TC falso-positivos são principalmente lesões inflamatórias do pâncreas (pancreatite autoimune, pancreatite crônica) e lesões granulomatosas (tuberculose pancreática). Comparado com o agente de imagem convencional [18F] FDG. Os inibidores da proteína de ativação de fibroblastos marcados com 68GA (FAP) apresentam maior captação no tumor e menor captação em outros tecidos normais, resultando em uma maior proporção de alvo para apoio (TBR), que é propícia a melhorar sua sensibilidade na detecção do tumor. No entanto, o 68GA-FAPI-04 não é um agente de imagem específico do tumor, e a fibrose causada por algumas outras lesões benignas também pode levar ao aumento da expressão de FAP. Xiaoli Lan, Kirienko M et al. mostraram que o FAP também é expresso nas células α pancreáticas, que é outro fator importante que limita o uso de 68GA-FAPI-04 no diagnóstico de câncer de pâncreas. Com o crescimento de terapias direcionadas ao MSLN no campo da oncologia, o desenvolvimento de estratégias de imagem para PET direcionadas ao MSLN como diagnóstico complementar otimizarão as terapias direcionadas ao MSLN. Lamberts Le et al. Utilizou o PET 89ZR-MMOT0530A para visualizar lesões e biodistribuição de anticorpos pancreáticos e de ovário, uma técnica que poderia potencialmente orientar a terapia personalizada baseada em anticorpos. O estudo de Linda N. Broer revelou o potencial do PET 89ZR-MSLN de responder à expressão de MSLN e captação e biodistribuição de tumor 227th-MSLN, demonstrando o potencial de PET 89ZR-MSLN como uma ferramenta para prever a atividade antitumoral 227th-MSL. O estudo de Hou revelou que a sonda 124I-ANTI-MSLN demonstrou uma rápida taxa metabólica e a capacidade de identificar especificamente os tumores positivos para MSLN in vivo.

To sum up, this project carries out integrated PET/MR or PET/CT visualization of patients with clinically suspected or diagnosed pancreatic cancer, ovarian cancer, lung adenocarcinoma and other malignant tumors with high expression of MSLN and healthy volunteers, using targeted MSLN-specific imaging agents ([68Ga]Ga-NOTA-MSLN antibody fragment for example), with a view to achieving the following Fins: (1) Pacientes com tumores malignos: para diagnóstico e estadiamento de doenças, comparando com o diagnóstico patológico padrão do ouro, avaliando a eficácia diagnóstica, esclarecendo a presença ou ausência de lesões e julgando a localização e a natureza das lesões; Comparando com [18f] PET FDG para encenação precisa, avaliando a carga do tumor e ajudando a determinar o plano de tratamento. (2) Voluntários saudáveis: a análise farmacocinética será realizada para esclarecer o padrão metabólico e as reações adversas do medicamento no corpo.