Клиническое применение визуализации ПЭТ, нацеленного на MSLN в злокачественных опухолях

Злокачественные опухоли являются основной проблемой общественного здравоохранения, влияющей на глобальное здоровье. Согласно данным Globocan, в 2020 году будет около 19,3 миллиона новых случаев злокачественных опухолей и 9,9 миллиона смертей по всему миру. В Китае будет около 1,56 миллиона новых случаев и 910 000 смертей, заняв первое место в мире. В глобальном бремени заболевания преобладает бремя рака, которое будет продолжать расти во всем мире, по крайней мере, в течение следующих 20 лет. Тем не менее, на ранних стадиях большинство раковых заболеваний в значительной степени бессимптомно или имеют лишь несколько неспецифических симптомов, включая лихорадку, тошноту, рвоту, изменения характеристик стула, кашель и т. Д., Которые часто упускают из виду, и, следовательно, изучение новых стратегий для раннего и точного диагноза злокачественных опухолей играют решающую роль в игре в улучшении прогноза пациентов. Мезотелин (MSLN) представляет собой гликозилфосфатидилинозитол, закрепленный белком, который экспрессируется на низких уровнях в здоровых мезотелиальных тканях (плеура, брюшина, перикард), но, по-видимому, высоко экспрессируется во многих раковых клетках, особенно в раке, характеризующих инвазивность и плохую прогноз, включая панкотаж, и лангининин. Доклинические исследования показали, что экспрессия MSLN играет положительную роль в злокачественной трансформации и хеморезистентности через сигнальный путь Wnt/NF-κB/ERK1/2/AKT. Аномальная экспрессия MSLN играет важную роль в росте опухолевых клеток, инвазии и метастазировании. Между тем, сверхэкспрессия MSLN может активировать путь PI3K и индуцировать устойчивость к лекарственным средствам в клетках рака поджелудочной железы. Кроме того, MSLN стал популярной мишенью для целевой противоопухолевой терапии из-за ее высокой дифференциальной экспрессии, включая моноклональные антитела, комбинации антитело лекарств (ADC), радиоиммунотерапию (RIT) и клеточную иммунотерапию CAR-T для мезотелимы. Было разработано несколько конъюгатов антител (ADC) против MSLN, таких как LMB-100 (также известный как RG7787) в качестве муфты, нацеленного на антитело, нацеливание на MSLN, которая была эффективной с точки зрения эффективности. Hhaas et al. Использовал лентивирусную трансдукцию химерного антигенного рецептора (CAR), модифицированных аутологичными Т-клетками, с нацеливанием против MSLN у пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой, раком яичников и раком поджелудочной железы, и результаты оказались безопасными и осуществимыми. Следовательно, MSLN является важной мишенью для точной диагностики и лечения злокачественных опухолей.

В настоящее время высококачественная, точная визуализация, многофазная компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) широко используются для обнаружения, постановки и планирования лечения. Тем не менее, СТ и МРТ часто обнаруживают поражения, которые не могут быть более определены, а усиление КТ и усиление МР также остается ограниченным морфологическими признаками опухоли. Это приводит к неопределенности в диагностике или степени заболевания. Например, перекрывающаяся визуализация аденокарциномы поджелудочной железы и хронического панкреатита привела к неразличимой скорости ошибочной диагностики до 25%. Хотя эндоскопическая ретроградная холангиография и холангиография могут предоставить дополнительные доказательства воспалительной этиологии, а не злокачественных новообразований, эти методы являются инвазивными, несут риск распространения опухоли вдоль игольных путей, а также могут иметь ложную негативную скорость до 60%. FDG является неспецифическим агентом опухоли. Поскольку энергетический метаболизм лимфоцитов, моноцитов и других воспалительных клеток во время фагоцитоза также преобладает анаэробный гликолиз, пролиферативные поражения, такие как инфекции и гранулема, а также ненукологические поражения, такие как бенгенные опухоли, также могут демонстрировать высокое воздействие [18F] FDG. Ложноположительные случаи ПЭТ/КТ являются в основном воспалительные поражения поджелудочной железы (аутоиммунный панкреатит, хронический панкреатит) и гранулематозные поражения (туберкулез поджелудочной железы). По сравнению с обычным агентом визуализации [18F] FDG. 68GA-меченные ингибиторы активации фибробластов (FAP) имеют более высокое поглощение в опухоли и более низкое поглощение в других нормальных тканях, что приводит к более высокому соотношению цели к спине (TBR), что способствует повышению их чувствительности в обнаружении опухоли. Тем не менее, 68GA-FAPI-04 не является опухолью-специфическим агентом визуализации, и фиброз, вызванный некоторыми другими доброкачественными поражениями, также может привести к увеличению экспрессии FAP. Xiaoli Lan, Kirienko M et al. показал, что FAP также экспрессируется в α-клетках поджелудочной железы, что является еще одним важным фактором, ограничивающим использование 68GA-FAPI-04 при диагностике рака поджелудочной железы. С ростом MSLN, нацеленной на терапию в области онкологии, разработка стратегий визуализации ПЭТ-нацеленных на MSLN, как мы надеемся, будет оптимизировать терапию, нацеленную на MSLN. Lamberts Le et al. Используется 89ZR-MMOT0530A PET для визуализации поражений поджелудочной железы и рака яичников и биографического распределения антител, метод, который потенциально может направлять персонализированную терапию на основе антител. Исследование Линды Н. Броэр выявило потенциал 89ZR-MSLN PET для реагирования на экспрессию MSLN и 227-й MSLN поглощение опухоли и биораспределение, демонстрируя потенциал PET 89ZR-MSLN в качестве инструмента для прогнозирования 227-й MSLN-активности. Исследование Хоу показало, что зонд 124-ANTI-MSLN продемонстрировал быструю скорость метаболизма и способность специфически идентифицировать MSLN-позитивные опухоли in vivo.

To sum up, this project carries out integrated PET/MR or PET/CT visualization of patients with clinically suspected or diagnosed pancreatic cancer, ovarian cancer, lung adenocarcinoma and other malignant tumors with high expression of MSLN and healthy volunteers, using targeted MSLN-specific imaging agents ([68Ga]Ga-NOTA-MSLN antibody fragment for example), with a view to achieving the following purposes: (1) Пациенты со злокачественными опухолями: для диагностики и постановки заболеваний, сравнение с патологическим диагнозом золота, оценка диагностической эффективности, прояснения наличия или отсутствия поражений и оценки местоположения и характера поражений; По сравнению с [18F] FDG PET для точной постановки, оценки опухолевой нагрузки и помогая определить план лечения. (2) Здоровые добровольцы: фармакокинетический анализ будет проведен, чтобы прояснить метаболический паттерн и неблагоприятные реакции препарата в организме.