Klinisk anvendelse af PET -billeddannelse, der er målrettet MSLN i ondartede tumorer

Maligne tumorer er et stort folkesundhedsproblem, der påvirker den globale sundhed. Ifølge Globocan -data vil der i 2020 være omkring 19,3 millioner nye tilfælde af ondartede tumorer og 9,9 millioner dødsfald over hele verden. I Kina vil der være omkring 1,56 millioner nye sager og 910.000 dødsfald, der først rangeres i verden. Den globale sygdomsbyrde domineres af kræftbelastningen, som fortsat vil stige globalt i mindst de næste 20 år. I de tidlige stadier er de fleste kræftformer i vid udstrækning asymptomatiske eller har kun et par ikke -specifikke symptomer, herunder feber, kvalme, opkast, ændringer i afføringskarakteristika, hoste osv., Som ofte overses, og derfor undersøger de nye strategier for den tidlige og nøjagtige diagnose af ondartede tumorer, har en af ​​en del af leg til leg i at forbedre patienterne. Mesothelin (MSLN) er en glycosylphosphatidylinositol-forankret protein, der udtrykkes ved lave niveauer i sunde mesothelvæv (pleura, peritoneum, pericardium), men ser ud til at være højt udtrykt i mange kræftceller, især i kræft, der er kendetegnet ved invasivitet og dårlig prognose, herunder pancreatic, hvide, og lunge-avenocar. Prækliniske undersøgelser har vist, at MSLN-ekspression har en positiv rolle i ondartet transformation og kemoresistens gennem WNT/NF-KB/ERK1/2/AKT-signalvejen. Unormal ekspression af MSLN spiller en vigtig rolle i tumorcellevækst, invasion og metastase. I mellemtiden kan MSLN -overekspression aktivere PI3K -stien og inducere lægemiddelresistens i kræftceller i bugspytkirtlen. Derudover er MSLN blevet et populært mål for målrettet antitumorterapi på grund af dets høje differentielle ekspression, herunder monoklonale antistoffer, antistoflægemiddelkombinationer (ADC'er), radioimmunoterapi (RIT) og CAR-T-cellulær immunoterapi for mesotheliom. Flere antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er) mod MSLN er blevet udviklet, såsom LMB-100 (også kendt som RG7787) som et antistof-lægemiddelkobling, der er målrettet mod MSLN, som har været effektiv med hensyn til effektivitet.haas et al. anvendt lentiviral transduktion af kimært antigenreceptor (CAR) -modificerede autologe T-celler til at målrette mod anti-MSLN hos patienter med ondartet pleural mesotheliom, kræft i æggestokkekræft og pancreascancer, og resultaterne viste sig at være sikre og gennemførlige. Derfor er MSLN et vigtigt mål for præcis diagnose og behandling af ondartede tumorer.

I øjeblikket er høj kvalitet, nøjagtig billeddannelse, multifase computed tomografi (CT) og magnetisk resonansafbildning (MRI) vidt brugt til detektion, iscenesættelse og behandlingsplanlægning. Imidlertid registrerer CT- og MR -scanninger ofte læsioner, der ikke kan defineres yderligere, og forbedret CT og forbedret MR forbliver også begrænset til morfologiske træk ved tumoren. Dette fører til usikkerhed i diagnosen eller sygdommens omfang. For eksempel har overlappende billeddannelse af adenocarcinom i bugspytkirtlen og kronisk pancreatitis ført til en ikke -skelnenes fejldiagnosen på op til 25%. Selvom endoskopisk retrograd kolangiografi og kolangiografi kan give yderligere bevis for inflammatorisk etiologi snarere end malignitet, er disse metoder invasive, har risikoen for tumorformidling langs nålesporene og kan også have en falsk-negativ sats på op til 60%. FDG er et ikke -specifikt tumorafbildningsmiddel. Fordi energimetabolismen af ​​lymfocytter, monocytter og andre inflammatoriske celler under fagocytose også domineres af anaerobe glycolyse, proliferative læsioner såsom infektioner og granulomas og ikke -maligne læsioner, såsom godartede tumorer, kan også vise høj optagelse af [18f] fdg. Falsk-positive PET/CT-tilfælde er hovedsageligt inflammatoriske læsioner af bugspytkirtlen (autoimmun pancreatitis, kronisk pancreatitis) og granulomatøse læsioner (pancreas tuberkulose). Sammenlignet med det konventionelle billeddannelsesmiddel [18F] FDG. 68GA-mærket fibroblast-aktiveringsprotein (FAP) -inhibitorer har højere optagelse i tumor og lavere optagelse i andre normale væv, hvilket resulterer i et højere mål-til-ryg-forhold (TBR), hvilket er befordrende for at forbedre deres følsomhed i detektering af tumor. Imidlertid er 68GA-FAPI-04 ikke et tumorspecifikt billeddannelsesmiddel, og fibrose forårsaget af nogle andre godartede læsioner kan også føre til øget FAP-ekspression. Xiaoli Lan, Kirienko M et al. viste, at FAP også udtrykkes i pancreas-a-celler, hvilket er en anden vigtig faktor, der begrænser brugen af ​​68GA-FAPI-04 til diagnose af kræft i bugspytkirtlen. Med væksten af ​​MSLN-målrettede terapier inden for onkologi vil udviklingen af ​​MSLN-målrettede PET-billeddannelsesstrategier som ledsagerdiagnostik forhåbentlig optimere MSLN-målrettet terapi. Lamberts Le et al. Brugt 89ZR-MMOT0530A PET til at visualisere pancreas- og æggestokkræftlæsioner og antistofbiodistribution, en teknik, der potentielt kan vejlede personaliseret antistofbaseret terapi. Linda N. Broers undersøgelse afslørede potentialet på 89ZR-MSLN PET til at reagere på MSLN-ekspression og 227th-MSLN tumoroptagelse og biodistribution, hvilket demonstrerer potentialet på 89ZR-MSLN PET som et værktøj til at forudsige 227th-MSLN antitumoraktivitet. HOUs undersøgelse afslørede, at 124i-anti-MSLN-sonden demonstrerede en hurtig metabolisk hastighed og evnen til specifikt at identificere MSLN-positive tumorer in vivo.

To sum up, this project carries out integrated PET/MR or PET/CT visualization of patients with clinically suspected or diagnosed pancreatic cancer, ovarian cancer, lung adenocarcinoma and other malignant tumors with high expression of MSLN and healthy volunteers, using targeted MSLN-specific imaging agents ([68Ga]Ga-NOTA-MSLN antibody fragment for example), with a view to achieving the efter formål: (1) patienter med ondartede tumorer: til diagnose og iscenesættelse af sygdomme, sammenligning med guldstandardpatologisk diagnose, vurdering af diagnostisk effektivitet, afklaring af tilstedeværelsen eller fraværet af læsioner og bedømt placeringen og arten af ​​læsioner; Sammenlignet med [18F] FDG PET til nøjagtig iscenesættelse, evaluering af tumorbelastningen og hjælper med at bestemme behandlingsplanen. (2) Sunde frivillige: Farmakokinetisk analyse udføres for at afklare det metaboliske mønster og bivirkninger af lægemidlet i kroppen.