En studie av AK112, en PD-1/ VEGF-bispecifik antikropp, för resekterbar hepatocellulärt karcinom med hög återfallsrisk

Inkluderingskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke före några rättegångsrelaterade förfaranden. 2. Man eller kvinna mellan 18 och 75 år. 3. ECOG PS Poäng 0-1. 4. Histologiskt/cytologiskt bekräftat hepatocellulärt karcinom (HCC) eller uppfyller kliniska diagnoskriterier (per 2022 kinesisk primär levercancerdiagnos och behandlingsriktlinjer).

5. Ingen preoperativ HCC -behandling (inklusive kemoterapi, riktad terapi, immunterapi, cellterapi, lokal strålbehandling, ablation eller intervention). Ingen lymfkörtelinvasion/avlägsen metastas vid preoperativ avbildning och anses vara lämplig för radikal kirurgi av utredaren.

6. Minst en postoperativ högriskfaktor för HCC-återfall:

1. Enstaka lesion mer än 5 cm i den längsta diametern.
2. Mikrovaskulär eller makrovaskulär invasion.
3. Mer än 3 tumörknölar.
4. Edmondson klass minst II på tumörpatologi.
5. AFP mer än 400 μg/L hos CNLC IB-IIA-patienter.
6. Tumör intill blodkärl i CNLC IB-IIA-patienter.

7. Ofullständig tumörkapsel hos CNLC IB-IIA-patienter. 7. Barn-pugh-poäng A eller B7. 8. Förväntad överlevnad mer än 3 månader. 9. Åtminstone en mätbar lesion per RECIST 1.1. 10. Totalt T3 eller gratis T3 och fritt T4 inom normalt intervall (tillåtet terapi för sköldkörtelutbyte). Asymptomatiska personer med onormal T3, fri T3 eller gratis T4 är berättigade.

   11. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion, med laboratorievärden som uppfyller följande kriterier inom 7 dagar före randomisering (inga blodprodukter, tillväxtfaktorer, albumin eller korrigerande behandlingar inom 14 dagar innan dessa resultat):

   1. Hematologi: ANC minst 1,5 × 10⁹/L; Plt minst 75 × 10⁹/l; HGB minst 9,0 g/dL.
   2. Leverfunktion: tbil högst 3 × uln; Alt, AST, ALP högst 5 × ULN; Serumalbumin minst 28 g/L.
   3. Njurfunktion: serumkreatinin högst 1,5 x ULN eller CCR minst 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel); urinprotein mindre än 2+ vid urinalys. För personer med baslinje urinprotein är minst 2+, 24-timmars urinprotein mindre än 1 g.
   4. Koagulation: INR och aptt högst 1,5 × ULN. 12. För kvinnliga personer med barnfödelsepotential, ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom tre dagar före den första studien Drug Administration (cykel 1, dag 1). Om urintestet är oöverträffat krävs ett blodgraviditetstest. Postmenopausala kvinnor (i minst 1 år), kirurgiskt steriliserade eller hysterektomiserade är inte av fertilfödande potential.

   13. Alla försökspersoner med graviditetsrisk måste använda effektiv preventivmedel under behandlingen tills 120 dagar efter den senaste dosdosen för studien (eller 180 dagar efter den senaste kemoterapidosen).

   Uteslutningskriterier:

   1. Tidigare histologisk/cytologisk diagnos av fibrolamellar hepatocellulärt karcinom (HCC), sarkomatoid HCC, kolangiokarcinom, etc.
   2. Andra maligniteter inom fem år före registrering, utom de lokalt behandlade HCC. Undantag inkluderar basal/ skivepitelcellcancer, ytlig blåscancer, livmoderhalscancer/ bröstkarcinom på plats.
   3. Historia om lever -encefalopati eller levertransplantation.
   4. Cancertrombus i portalgrenar, överlägsen mesenterisk ven eller underlägsen vena cava.
   5. Aktiv hepatit B/C -infektion, med HBV -DNA mer än 2000 IE/ml eller 10⁴ kopior/ml; HCV RNA mer än 10³ kopior/ml; sampositiva HBSAG och anti-HCV. De på antiviral terapi som uppfyller ovanstående kriterier och villiga att fortsätta under studien är berättigade.
   6. Kliniskt symptomatisk pleural effusion, ascites eller perikardiell effusion som kräver dränering.
   7. Esophagogastric variceal blödning på grund av portalhypertoni inom 6 månader före första dosen; Aktuell avbildning visar betydande esophagogastric varices.
   8. Historia med betydande blödningstendens/koagulopati; kliniskt signifikant blödning inom en månad före första dosen (t.ex. GI -blödning, hemoptys, epistax); Kontinuerlig antiplatelet/antikoagulantbehandling inom tio dagar före första dosen.
   9. Arteriell/venös tromboembolism under de senaste 6 månaderna, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, stroke, kortvarig ischemisk attack, lungemboli, djup ventrombos. Undantag: stabil trombos efter rutinmässig antikoagulation för implanterade venösa hamnar/ katetrar eller ytlig ventrombos; Lågdos LMWH (t.ex. enoxaparin 40 mg/dag) tillåtet.
   10. Historia om myokardit, kardiomyopati, maligna arytmier. Instabil angina, MI, CHF (NYHA ≥CLASS 2), eller kärlsjukdom som kräver sjukhusvistelse inom 12 månader före första dosen; Andra hjärtskador som påverkar bedömningen av läkemedelssäkerhet. Allvarliga sår, ohelade sår, GI -perforering, fistel, hinder, abscess eller akut GI -blödning inom 6 månader före första dosen; Tromboemboliska händelser, TIA, stroke inom 6 månader före första dosen; KOL -förvärring, hypertensiv kris/encefalopati inom en månad före första dos; Nuvarande hypertoni okontrollerad av oral medicinering (systolisk BP mer än 150 mmHg eller diastolisk BP mer än 90 mmHg).
   11. Historia eller nuvarande icke-infektiös lunginflammation/interstitiell lungsjukdom som kräver systemiska kortikosteroider; Aktiv eller tidigare bestämd inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit, kronisk diarré); Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste två åren (t.ex. DMARD, kortikosteroider, immunsuppressiva medel). Ersättningsterapi (t.ex. sköldkörtelhormoner, insulin, fysiologiska kortikosteroider för binjur/hypofysinsufficiens) anses inte vara systemisk behandling.
   12. Immunbristhistoria; positivt HIV -antikroppstest; Nuvarande långvarig användning av systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel (utom kortvarig kortikosteroider för KOL-relaterad dyspné eller tillfällig förebyggande av allergi).
   13. Känd aktiv tuberkulos (TB); Misstänkt aktiv TB kräver klinisk uteslutning; känd aktiv syfilisinfektion.
   14. Allvarlig infektion inom fyra veckor före första dosen (t.ex. som kräver sjukhusvistelse, sepsis, svår lunginflammation); Aktiv infektion behandlad med systemiska antiinfektiv inom två veckor före första dosen (exklusive antiviral terapi för hepatit B/C).
   15. Tidigare systemisk kemoterapi eller bevacizumab/biosimilar behandling.
   16. Past immunotherapy, including immune checkpoint inhibitors (e.g., anti-PD-1/L1, CTLA-4, CD47, SIRPα, LAG-3 antibodies), immune checkpoint agonists (e.g., ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antibodies), or any immunotherapy targeting tumor immune mechanisms.
   17. Tidigare lokal terapi för leverskador, inklusive TACE, TARE, HAIC eller strålbehandling.
   18. Systemisk anti-tumör traditionell kinesisk medicin eller immunmodulerande läkemedel (t.ex. tymosin, interferon, interleukin) inom två veckor före första dosen (utom de lokalt som används för att kontrollera pleural/ascitisk vätska).
   19. Levande/dämpad vaccinadministration inom 30 dagar före första dos eller planerad under studien; Inaktiverade vacciner är tillåtna.
   20. Känd allergi mot någon läkemedelskomponent; Historia om svår överkänslighet mot andra monoklonala antikroppar.
   21. Känd psykiatrisk sjukdom, narkotikamissbruk, alkoholism eller missbruk.
   22. Gravida eller ammande kvinnor.
   23. Alla tillstånd, sjukdomar eller avvikelser som kan störa studieresultaten, hindra studiedeltagande eller utgöra ytterligare risker, som bestäms av utredaren.