En undersøgelse af AK112, et PD-1/ VEGF bispecifikt antistof, til resektabel hepatocellulært karcinom med høj tilbagefaldsrisiko

Inkluderingskriterier:

1. underskrevet skriftligt informeret samtykke inden prøvelsesrelaterede procedurer. 2. mandlig eller kvindelig mellem 18 og 75 år. 3. ECOG PS-score 0-1. 4. histologisk/cytologisk bekræftet hepatocellulært karcinom (HCC) eller opfylder kliniske diagnosekriterier (pr. 2022 kinesisk primær leverkræftdiagnose og behandlingsretningslinjer).

5. Ingen præoperativ HCC -behandling (inklusive kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, celleterapi, lokal strålebehandling, ablation eller intervention). Ingen lymfeknudeinvasion/fjernmetastase på præoperativ billeddannelse og anses for egnet til radikal kirurgi af efterforskeren.

6. Mindst en postoperativ højrisikofaktor for HCC-gentagelse:

1. Enkelt læsion mere end 5 cm i den længste diameter.
2. Mikrovaskulær eller makrovaskulær invasion.
3. Mere end 3 tumornoduler.
4. Edmondson klasse mindst II på tumorpatologi.
5. AFP mere end 400 μg/L hos CNLC IB-IIA-patienter.
6. Tumor støder op til blodkar hos CNLC IB-IIA-patienter.

7. Ufuldstændige tumorkapsel hos CNLC IB-IIA-patienter. 7. Child-Pugh Score A eller B7. 8. Forventet overlevelse mere end 3 måneder. 9. Mindst en målbar læsion pr. RECIST 1.1. 10. I alt T3 eller gratis T3 og gratis T4 inden for normalt interval (tilladt skjoldbruskkirtelstatterapi). Asymptomatiske individer med unormal T3, gratis T3 eller gratis T4 er berettigede.

   11. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, med laboratorieværdier, der opfylder følgende kriterier inden for 7 dage før randomisering (ingen blodprodukter, vækstfaktorer, albumin eller korrigerende behandlinger inden for 14 dage, før de opnåede disse resultater):

   1. Hematologi: ANC mindst 1,5 × 10⁹/L; PLT mindst 75 × 10⁹/L; HGB mindst 9,0 g/dL.
   2. Leverfunktion: TBIL højst 3 × ULN; Alt, AST, ALP højst 5 × Uln; Serumalbumin mindst 28 g/l.
   3. Nyrefunktion: serumkreatinin højst 1,5 × ULN eller CCR mindst 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel); Urinprotein mindre end 2+ på urinalyse. For forsøgspersoner med baseline urinprotein mindst 2+, 24-timers urinprotein mindre end 1 g.
   4. Koagulation: INR og APTT højst 1,5 × Uln. 12. For kvindelige forsøgspersoner med fødedygtige potentiale, en negativ urin- eller serum graviditetstest inden for 3 dage før den første undersøgelsesmedicinske administration (cyklus 1, dag 1). Hvis urintest er uomgængelig, kræves en blodgraviditetstest. Postmenopausale hunner (i mindst 1 år), kirurgisk steriliseret eller hysterektomiserede er ikke af det fødedygtige potentiale.

   13. Alle forsøgspersoner med graviditetsrisiko skal bruge effektiv prævention under hele behandlingen indtil 120 dage efter den sidste undersøgelsesmiddeldosis (eller 180 dage efter sidste kemoterapidosis).

   Ekskluderingskriterier:

   1. Tidligere histologisk/cytologisk diagnose af fibrolamellær hepatocellulært karcinom (HCC), sarkomatoid HCC, cholangiocarcinoma osv.
   2. Andre maligniteter inden for 5 år før tilmelding undtagen dem lokalt behandlet HCC. Undtagelser inkluderer basal/ pladecellecellekræft, overfladisk blærekræft, cervikal/ brystkarcinom in situ.
   3. Historie om lever encephalopati eller levertransplantation.
   4. Kræfttrombus i portalvenen grene, overlegen mesenterisk vene eller inferior vena cava.
   5. Aktiv hepatitis B/C -infektion, med HBV DNA mere end 2000 IE/ml eller 10⁴ kopier/ml; HCV RNA mere end 10³ kopier/ml; Co-positiv HBsAg og anti-HCV. De på antiviral terapi, der opfylder ovenstående kriterier og villige til at fortsætte under undersøgelsen, er berettigede.
   6. Klinisk symptomatisk pleural effusion, ascites eller pericardial effusion, der kræver dræning.
   7. Esophagogastrisk variceal blødning på grund af portalhypertension inden for 6 måneder før den første dosis; Aktuel billeddannelse viser signifikant esophagogastric varices.
   8. Historie om betydelig blødningstendens/koagulopati; Klinisk signifikant blødning inden for 1 måned før første dosis (f.eks. GI -blødning, hæmoptyse, epistaxis); Kontinuerlig antiplatelet/antikoagulantbehandling inden for 10 dage før den første dosis.
   9. Arteriel/venøs tromboembolisme inden for de sidste 6 måneder, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, kortvarigt iskæmisk angreb, lungeemboli, dyb venetrombose. Undtagelser: Stabil thrombose efter rutinemæssig antikoagulation til implanterede venøse porte/ katetre eller overfladisk venetrombose; LMWH med lav dosis (f.eks. Enoxaparin 40 mg/dag) tilladt.
   10. Historie om myocarditis, kardiomyopati, ondartede arytmier. Ustabil angina, MI, CHF (NYHA ≥class 2) eller vaskulær sygdom, der kræver indlæggelse inden for 12 måneder før den første dosis; Andre hjertets svækkelser, der påvirker vurdering af narkotikasikkerhed. Alvorlige mavesår, uhøjede sår, GI -perforering, fistel, obstruktion, abscess eller akut GI -blødning inden for 6 måneder før den første dosis; tromboemboliske begivenheder, TIA, slagtilfælde inden for 6 måneder før den første dosis; KOLS forværring, hypertensiv krise/encephalopati inden for 1 måned før første dosis; Aktuel hypertension ukontrolleret ved oral medicin (systolisk BP mere end 150 mmHg eller diastolisk BP mere end 90 mmHg).
   11. Historie eller nuværende ikke-infektiøs lungebetændelse/interstitiel lungesygdom, der kræver systemiske kortikosteroider; aktiv eller tidligere bestemt inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis, kronisk diarré); Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de sidste 2 år (f.eks. Dmards, kortikosteroider, immunsuppressiva). Udskiftningsterapi (f.eks. Skjoldbruskkirtelhormoner, insulin, fysiologiske kortikosteroider til binyre/hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.
   12. Historie om immundefekt; positiv HIV -antistofprøve; Nuværende langvarig anvendelse af systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiva (undtagen kortvarige kortikosteroider til KOLS-relateret dyspnø eller midlertidig allergi-forebyggelse).
   13. Kendt aktiv tuberkulose (TB); Mistænkt aktiv TB kræver klinisk ekskludering; kendt aktiv syfilisinfektion.
   14. Alvorlig infektion inden for 4 uger før den første dosis (f.eks. Krævende hospitalisering, sepsis, alvorlig lungebetændelse); Aktiv infektion behandlet med systemiske anti-infektive inden for 2 uger før den første dosis (ekskl. Antiviral terapi til hepatitis B/C).
   15. Tidligere systemisk kemoterapi eller bevacizumab/biosimilar behandling.
   16. Tidligere immunoterapi, herunder immunkontrolinhibitorer (f.eks. Anti-PD-1/L1, CTLA-4, CD47, SIRPa, forsinkede-3-antistoffer), immuncheckpoint-agonister (f.eks. IcOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistodies), eller ethvert immunotherapy-måltur.
   17. Tidligere lokal terapi for leverlæsioner, herunder TACE, TARE, HAIC eller strålebehandling.
   18. Systemisk anti-tumor traditionel kinesisk medicin eller immunmodulerende lægemidler (f.eks. Thymosin, interferon, interleukin) inden for 2 uger før den første dosis (undtagen dem, der er lokalt brugt til at kontrollere pleural/ascitisk væske).
   19. Live/svækket vaccineadministration inden for 30 dage før første dosis eller planlagt under studiet; Inaktiverede vacciner er tilladt.
   20. Kendt allergi til enhver undersøgelsesmedicinsk komponent; Historie om alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer.
   21. Kendt psykiatrisk sygdom, stofmisbrug, alkoholisme eller stofafhængighed.
   22. Gravide eller ammende kvinder.
   23. Enhver tilstand, sygdom eller abnormitet, der kan forstyrre undersøgelsesresultaterne, hindre undersøgelsesdeltagelse eller udgør yderligere risiko, som bestemt af efterforskeren.