Badanie AK112, przeciwciała bispecyficznego PD-1/ VEGF, do resekcyjnego raka wątrobowokomórkowego z wysokim ryzykiem nawrotu

Kryteria włączenia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda przed jakichkolwiek procedur związanych z próbą. 2. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 75 lat. 3. Wynik ECOG PS 0-1. 4. Histologicznie/cytologicznie potwierdzone raka wątrobowokomórkowego (HCC) lub spełnia kryteria diagnozy klinicznej (na 2022 chińskie wytyczne diagnozy pierwotnej raka wątroby i wytyczne leczenia).

5. Brak przedoperacyjnego leczenia HCC (w tym chemioterapia, terapia ukierunkowana, immunoterapia, terapia komórkowa, lokalna radioterapia, ablacja lub interwencja). Brak inwazji węzłów chłonnych/odległych przerzutów do obrazowania przedoperacyjnego i uznane przez badacz odpowiednią do radykalnej operacji.

6. Co najmniej jeden pooperacyjny czynnik wysokiego ryzyka dla nawrotu HCC:

1. Pojedyncza zmiana większa niż 5 cm o najdłuższej średnicy.
2. Inwazja mikronaczyniowa lub makronokołowa.
3. Ponad 3 guzki guza.
4. Edmondson Grade Co najmniej II na patologii nowotworów.
5. AFP ponad 400 μg/L u pacjentów z CNLC IB-IIA.
6. Guz przylegający do naczyń krwionośnych u pacjentów z CNLC IB-IIA.

7. Niekompletna kapsułka guza u pacjentów z CNLC IB-IIA. 7. Child-Pugh wynik A lub B7. 8. Oczekiwane przeżycie ponad 3 miesiące. 9. Co najmniej jedna mierzalna zmiana na recist 1.1. 10. Całkowity T3 lub bezpłatny T3 i bezpłatny T4 w normalnym zakresie (dozwolona terapia zastępcza tarczycy). Kwalifikują się bezobjawowe osoby z nieprawidłowymi T3, bezpłatnym T3 lub bezpłatnym T4.

   11. Odpowiednia funkcja szpiku narządu i szpiku kostnego, z wartościami laboratoryjnymi spełniającymi następujące kryteria w ciągu 7 dni przed randomizacją (bez produktów krwi, czynniki wzrostu, albuminy lub leczenia korekcyjnego w ciągu 14 dni przed uzyskaniem tych wyników):

   1. Hematologia: ANC co najmniej 1,5 × 10⁹/l; PLT co najmniej 75 × 10⁹/l; HGB co najmniej 9,0 g/dl.
   2. Funkcja wątroby: TBIL co najwyżej 3 × łokci; ALT, AST, ALP co najwyżej 5 × łokci; Albumina serum co najmniej 28 g/l.
   3. Funkcja nerek: kreatynina w surowicy najwyżej 1,5 × ULN lub CCR co najmniej 50 ml/min (formuła Cockcroft-Gault); Białko moczowe mniejsze niż 2+ podczas analizy moczu. Dla osób z wyjściowym białkiem moczu co najmniej 2+, 24-godzinne białko moczu mniejsze niż 1 g.
   4. Koagulacja: INR i APTT co najwyżej 1,5 × ULN. 12. W przypadku kobiet o potencjale dzieci, negatywny test ciążowy w moczu lub w surowicy w ciągu 3 dni przed pierwszym badaniem leku (cykl 1, dzień 1). Jeśli test moczu jest niejednoznaczny, wymagany jest test ciążowy krwi. Kobiety po menopauzie (przez co najmniej 1 rok), chirurgicznie sterylizowane lub histerektomizowane nie mają potencjału dziecięcego.

   13. Wszyscy osoby z ryzykiem ciąży muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia do 120 dni po ostatniej badanej dawce leku (lub 180 dni po ostatniej dawce chemioterapii).

   Kryteria wykluczenia:

   1. Wcześniejsza diagnoza histologiczna/cytologiczna fibrolamellarnego raka wątrobowokomórkowego (HCC), mięsakatoidalnego HCC, dholangiocarcinoma itp.
   2. Inne nowotwory w ciągu 5 lat przed zapisaniem się, z wyjątkiem tych lokalnie leczonych HCC. Wyjątki obejmują podstawowy/ płaskonabłonkowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza, rak szyjki macicy/ piersi in situ.
   3. Historia encefalopatii wątrobowej lub przeszczepu wątroby.
   4. Zakrzewnik raka w gałęzie żył wrotnych, górna żyła krezkowa lub dolna żyła żyła.
   5. Aktywne zakażenie B/C za pomocą HBV DNA ponad 2000 IU/ml lub 10⁴ kopii/ml; HCV RNA więcej niż 103 kopie/ml; Porodowe HBSAG i anty-HCV. Kwalifikują się, że terapia przeciwwirusowa spełnia powyższe kryteria i gotowe kontynuować podczas badania.
   6. Klinicznie objawowe wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy wymagający drenażu.
   7. Przejmowanie przełyku życiowego krwawienia z powodu nadciśnienia wrotnego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; Obecne obrazowanie pokazuje znaczące żylaki przełyku.
   8. Historia znaczącej tendencji krwawienia/koagulopatii; Klinicznie istotne krwawienie w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką (np. Krwawienie z GI, Huoptysis, Epistaksis); Ciągła terapia przeciwpłytkowa/przeciwzakrzepu w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką.
   9. Tętno -żylne zakrzepowo -zatorowate w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przejściowy atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich. Wyjątki: stabilna zakrzepica po rutynowym przeciwzakrzepieniu dla wszczepionych portów żylnych/ cewników lub powierzchownej zakrzepicy żył; LMWH o niskiej dawce (np. enoksaparyna 40 mg/dzień) dozwolone.
   10. Historia zapalenia mięśnia sercowego, kardiomiopatia, złośliwe arytmii. Niestabilna dławica piersiowa, MI, CHF (NYHA ≥ klasa 2) lub choroba naczyniowa wymagająca hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką; Inne zaburzenia serca wpływające na ocenę bezpieczeństwa leków. Ciężkie wrzody, nieleczone rany, perforacja GI, przetoka, niedrożność, ropień lub ostre krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; zdarzenia zakrzepowo -zatorowe, TIA, udar w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; Zaostrzenie POChP, kryzys/encefalopatia nadciśnieniowa w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką; Obecne nadciśnienie tętnicze niekontrolowane przez doustne leki (skurczowy BP ponad 150 mmHg lub rozkurczowy BP powyżej 90 mmHg).
   11. Historia lub obecna nieinfekcyjna zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagająca ogólnoustrojowych kortykosteroidów; Aktywna lub przeszła określona choroba zapalna jelit (np. Choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, przewlekła biegunka); Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (np. DMARD, kortykosteroidy, immunosupresyjne). Terapia zastępcza (np. Hormony tarczycy, insulina, fizjologiczne kortykosteroidy dla niewydolności nadnerczy/przysadki) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.
   12. Historia niedoboru odporności; Pozytywny test przeciwciał HIV; Obecne długotrwałe stosowanie układowych kortykosteroidów lub innych immunosupresyjnych (z wyjątkiem krótkoterminowych kortykosteroidów dla duszności związanych z POChP lub tymczasowej zapobiegania alergii).
   13. Znana aktywna gruźlica (TB); Podejrzewane aktywne TB wymaga wykluczenia klinicznego; Znana aktywna infekcja kiły.
   14. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (np. Wymagając hospitalizacji, posocznicy, ciężkie zapalenie płuc); Aktywna infekcja leczona ogólnoustrojowymi przeciwdziałaniem w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (z wyłączeniem terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu b/c).
   15. Wcześniejsza chemioterapia ogólnoustrojowa lub leczenie bewacyzumabu/biopodobne.
   16. Wcześniejsza immunoterapia, w tym immunologiczne inhibitory punktów kontrolnych (np. Anti-PD-1/L1, CTLA-4, CD47, SIRPα, przeciwciała LAG-3), przeciwciała immunoterapeutyczne (np. ICO, CD40, CD137, Gitr, przeciwciała OX40) lub dowolne immunoterapeutyczne mechanizmy nowotworowe.
   17. W przeszłości miejscowa terapia zmian wątroby, w tym TACE, TARE, HAIC lub radioterapia.
   18. Ogólnoustrojowe tradycyjne medycyny chińskie lub leki immunomodulujące (np. Tymozyna, interferon, interleukina) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (z wyjątkiem lokalnie stosowanych do kontrolowania płynu opłucnowego/puchla).
   19. Żywe/osłabione podawanie szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką lub planowaną podczas badania; Dezaktywowane szczepionki są dozwolone.
   20. Znana alergia na każdy badany składnik leku; Historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
   21. Znana choroba psychiczna, nadużywanie narkotyków, alkoholizm lub uzależnienie od substancji.
   22. Kobiety w ciąży lub karmienia piersią.
   23. Każdy stan, choroba lub nieprawidłowości, które mogą zakłócać wyniki badań, utrudniać uczestnictwo w badaniu lub stanowić dodatkowe ryzyko, zgodnie z określonym przez badacza.