Un estudio de AK112, un anticuerpo biespecífico PD-1/ VEGF, para carcinoma hepatocelular resecable con alto riesgo de recurrencia

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier procedimiento relacionado con la prueba. 2. Hombre o mujer de entre 18 y 75 años. 3. ECOG PS Puntuación 0-1. 4. El carcinoma hepatocelular confirmado histológicamente/citológicamente (CHC) o cumple con los criterios de diagnóstico clínico (según 2022 Diagnóstico de cáncer de hígado primario chino y pautas de tratamiento).

5. Sin tratamiento con CHC preoperatorio (incluida la quimioterapia, la terapia dirigida, la inmunoterapia, la terapia celular, la radioterapia local, la ablación o la intervención). No hay invasión de ganglios linfáticos/metástasis distante en imágenes preoperatorias, y se considera adecuada para la cirugía radical por el investigador.

6. Al menos un factor de alto riesgo postoperatorio para la recurrencia del CHC:

1. Lesión única de más de 5 cm en diámetro más largo.
2. Invasión microvascular o macrovascular.
3. Más de 3 nódulos tumorales.
4. Grado de Edmondson al menos II en patología tumoral.
5. AFP más de 400 μg/L en pacientes con CNLC IB-IIA.
6. Tumor adyacente a los vasos sanguíneos en pacientes con CNLC IB-IIA.

7. Cápsula tumoral incompleta en pacientes con IB-IIA CNLC. 7. Child-Pugh Score A o B7. 8. Supervivencia esperada más de 3 meses. 9. Al menos una lesión medible por recist 1.1. 10. T3 total o T3 libre y T4 libre dentro del rango normal (terapia de reemplazo de tiroides permitido). Los sujetos asintomáticos con T3 anormal, T3 libre o T4 libre son elegibles.

   11. Función adecuada de órganos y médula ósea, con valores de laboratorio que cumplen los siguientes criterios dentro de los 7 días previos a la aleatorización (sin productos sanguíneos, factores de crecimiento, albúmina o tratamientos correctivos dentro de los 14 días antes de obtener estos resultados):

   1. Hematología: ANC al menos 1.5 × 10⁹/L; PLT al menos 75 × 10⁹/L; HGB al menos 9.0 g/dl.
   2. Función hepática: TBIL como máximo 3 × Uln; Alt, AST, ALP como máximo 5 × Uln; albúmina sérica al menos 28 g/l.
   3. Función renal: creatinina sérica como máximo 1.5 × ULN o CCR al menos 50 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault); Proteína de orina inferior a 2+ en el análisis de orina. Para sujetos con proteína de orina basal al menos 2+, proteína de orina de 24 horas menos de 1 g.
   4. Coagulación: INR y APTT como máximo 1.5 × Uln. 12. Para las femeninas de potencial de maternidad, una prueba negativa de orina o embarazo en suero dentro de los 3 días previos al primer estudio de la Administración de Medicamentos (Ciclo 1, Día 1). Si la prueba de orina no es concluyente, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las hembras posmenopáusicas (durante al menos 1 año), esterilizadas quirúrgicamente o histerectomizadas no son de potencial de maternidad.

   13. Todos los sujetos con riesgo de embarazo deben usar una anticoncepción efectiva durante todo el tratamiento hasta 120 días después de la última dosis de drogas de estudio (o 180 días después de la última dosis de quimioterapia).

   Criterios de exclusión:

   1. Diagnóstico histológico/citológico pasado de carcinoma hepatocelular fibrolamelar (CHC), CHC sarcomatoide, colangiocarcinoma, etc.
   2. Otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos a la inscripción, excepto las de HCC tratadas localmente. Las excepciones incluyen cáncer de piel de células basales/ escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma cervical/ mama in situ.
   3. Historia de encefalopatía hepática o trasplante de hígado.
   4. Trombo de cáncer en ramas de la vena porta, vena mesentérica superior o vena cava inferior.
   5. Infección activa de hepatitis B/C, con ADN de VHB más de 2000 UI/ml o 10⁴ copias/ml; ARN de HCV más de 10³ copias/ml; HBSAG co-positivo y anti-HCV. Aquellos en la terapia antiviral que cumplen los criterios anteriores y están dispuestos a continuar durante el estudio son elegibles.
   6. El derrame pleural clínicamente sintomático, la ascitis o el derrame pericárdico requieren drenaje.
   7. Sangrado varical esofagogástrico debido a la hipertensión portal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; Las imágenes actuales muestran varices esofagogástricas significativas.
   8. Historia de tendencia de hemorragia significativa/coagulopatía; hemorragia clínicamente significativa dentro de 1 mes antes de la primera dosis (por ejemplo, sangrado gastrointestinal, hemoptisis, epistaxis); Terapia antiplaquetaria/anticoagulante continua dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis.
   9. Tromboembolismo arterial/venoso en los últimos 6 meses, incluido el infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda. Excepciones: trombosis estable después de la anticoagulación rutinaria para puertos/ catéteres venosos implantados o trombosis venosa superficial; Dosis bajas de LMWL (por ejemplo, enoxaparina 40 mg/día) permitido.
   10. Historia de miocarditis, miocardiopatía, arritmias malignas. Angina inestable, MI, CHF (NYHA ≥Class 2) o enfermedad vascular que requiere hospitalización dentro de los 12 meses antes de la primera dosis; Otras impedimentos cardíacos que afectan la evaluación de seguridad de los medicamentos. Úlceras severas, heridas no calificadas, perforación gastrointestinal, fístula, obstrucción, absceso o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; Eventos tromboembólicos, TIA, accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses antes de la primera dosis; Exacerbación de la EPOC, crisis hipertensiva/encefalopatía dentro de los 1 mes antes de la primera dosis; Hipertensión actual no controlada por medicación oral (BP sistólica más de 150 mmHg o PA diastólica más de 90 mmHg).
   11. Historia o neumonía no infecciosa actual/enfermedad pulmonar intersticial que requieren corticosteroides sistémicos; Enfermedad inflamatoria inflamatoria activa o pasada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica); Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años (por ejemplo, DMARD, corticosteroides, inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, hormonas tiroideas, insulina, corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal/pituitaria) no se considera un tratamiento sistémico.
   12. Historia de inmunodeficiencia; Prueba positiva de anticuerpos contra el VIH; Uso actual a largo plazo de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores (excepto los corticosteroides a corto plazo para la disnea relacionada con la EPOC o la prevención de alergias temporales).
   13. Tuberculosis activa conocida (TB); Sospecha de TB activa requiere exclusión clínica; Infección de sífilis activa conocida.
   14. Infección severa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (por ejemplo, que requiere hospitalización, sepsis, neumonía severa); Infección activa tratada con antiinfectores sistémicos dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B/C).
   15. Quimioterapia sistémica pasada o tratamiento con bevacizumab/biosimilar.
   16. La inmunoterapia pasada, incluidos los inhibidores del punto de control inmune (por ejemplo, anti-PD-1/L1, CTLA-4, CD47, Sirpα, anticuerpos LAG-3), agonistas de punto de control inmunitario (por ejemplo, ICO, CD40, CD137, GITR, OX40 antibodies), o cualquier mecanismos inmunoterapia con municipio inmunerapia con tumores inmunes.
   17. Terapia local pasada para lesiones hepáticas, incluyendo TACE, TARE, HAIC o radioterapia.
   18. Medicina tradicional tradicional sistémica o medicamentos inmunomoduladores (por ejemplo, timosina, interferón, interleucina) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis (excepto las que se usan localmente para controlar el líquido pleural/ascítico).
   19. Administración de vacunas viva/atenuada dentro de los 30 días antes de la primera dosis o planificada durante el estudio; Se permiten vacunas inactivadas.
   20. Alergia conocida a cualquier componente de drogas de estudio; Historia de hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales.
   21. Enfermedad psiquiátrica conocida, abuso de drogas, alcoholismo o adicción a las sustancias.
   22. Mujeres embarazadas o lactantes.
   23. Cualquier condición, enfermedad o anormalidad que pueda interferir con los resultados del estudio, obstaculizar la participación del estudio o representar un riesgo adicional, según lo determine el investigador.