Um estudo de AK112, um anticorpo biespecífico PD-1/ VEGF, para carcinoma hepatocelular ressecável com alto risco de recorrência

Critérios de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado antes de qualquer procedimento relacionado a julgamento. 2. Masculino ou feminino com idades entre 18 e 75 anos. 3. ECOG PS SCORE 0-1. 4. Carcinoma hepatocelular histologicamente/citologicamente confirmado ou atende aos critérios de diagnóstico clínico (por 2022 Diretrizes de diagnóstico e tratamento de câncer de fígado primário chinês).

5. Nenhum tratamento pré -operatório de CHC (incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, terapia celular, radioterapia local, ablação ou intervenção). Nenhuma invasão de linfonodos/metástase distante na imagem pré -operatória e considerado adequado para cirurgia radical pelo investigador.

6. Pelo menos um fator de alto risco pós-operatório para recorrência do HCC:

1. Lesão única mais de 5 cm em diâmetro mais longo.
2. Invasão microvascular ou macrovascular.
3. Mais de 3 nódulos tumorais.
4. Edmondson Grade pelo menos II sobre patologia do tumor.
5. AFP mais de 400 μg/L em pacientes com CNLC IB-IIA.
6. Tumor adjacente aos vasos sanguíneos em pacientes com IB-IIA da CNLC.

7. Cápsula tumoral incompleta em pacientes com CNLC IB-IIA. 7. Ponta-pugh para crianças A ou B7. 8. Sobrevivência esperada mais de 3 meses. 9. Pelo menos uma lesão mensurável por Recist 1.1. 10. T3 total ou T3 livre e T4 livre dentro da faixa normal (terapia de reposição da tireóide permitida). Os indivíduos assintomáticos com T3 anormal, T3 livre ou T4 livre são elegíveis.

   11. Função adequada de órgãos e medula óssea, com valores de laboratório atendendo aos seguintes critérios dentro de 7 dias antes da randomização (sem produtos sanguíneos, fatores de crescimento, albumina ou tratamentos corretivos dentro de 14 dias antes de obter esses resultados):

   1. Hematologia: ANC pelo menos 1,5 × 10⁹/L; PLT pelo menos 75 × 10⁹/L; HGB pelo menos 9,0 g/dl.
   2. Função do fígado: Tbil no máximo 3 × ULN; Alt, ast, alp no máximo 5 × uln; Albumina sérica pelo menos 28 g/l.
   3. Função renal: creatinina sérica no máximo 1,5 × ULN ou CCR pelo menos 50 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault); Proteína de urina menor que 2+ na análise de urina. Para indivíduos com proteína urina basal de pelo menos 2+, a proteína da urina 24 horas menor que 1 g.
   4. Coagulação: INR e APTT no máximo 1,5 × ULN. 12. Para indivíduos do potencial de gravidez, um teste negativo de urina ou gravidez sérica dentro de 3 dias antes da primeira administração de medicamentos do estudo (ciclo 1, dia 1). Se o teste de urina for inconclusivo, é necessário um teste de gravidez no sangue. As fêmeas na pós -menopausa (por pelo menos 1 ano), cirurgicamente esterilizadas ou histerectomizadas não são de potencial de gravidez.

   13. Todos os indivíduos com risco de gravidez devem usar contracepção eficaz durante o tratamento até 120 dias após a última dose de medicamento para estudo (ou 180 dias após a última dose de quimioterapia).

   Critérios de exclusão:

   1. Diagnóstico histológico/citológico passado do carcinoma hepatocelular fibrolamelar (HCC), HCC sarcomatóide, colangiocarcinoma, etc.
   2. Outras neoplasias dentro de 5 anos antes da inscrição, exceto as do CHC tratadas localmente. As exceções incluem câncer de pele de células basais/ escamosas, câncer de bexiga superficial, carcinoma cervical/ mama in situ.
   3. História da encefalopatia hepática ou transplante de fígado.
   4. Trombus de câncer em galhos de veias portais, veia mesentérica superior ou veia cava inferior.
   5. Infecção ativa da hepatite B/C, com DNA do HBV superior a 2000 UI/ml ou 10⁴ cópias/ml; RNA do HCV mais de 10³ cópias/ml; HbsAg co-positivo e anti-HCV. Aqueles sobre terapia antiviral que atendem aos critérios acima e dispostos a continuar durante o estudo são elegíveis.
   6. Efusão pleural clinicamente sintomática, ascite ou derrame pericárdico que requer drenagem.
   7. O sangramento variceal esofagogástrico devido à hipertensão portal dentro de 6 meses antes da primeira dose; A imagem atual mostra varizes esofagogástricas significativas.
   8. História de tendência/coagulopatia significativa de sangramento; sangramento clinicamente significativo dentro de 1 mês antes da primeira dose (por exemplo, sangramento gastrointestinal, hemoptise, epistaxia); Terapia antiplaquetária/anticoagulante contínua dentro de 10 dias antes da primeira dose.
   9. O tromboembolismo arterial/venoso nos últimos 6 meses, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, derrame, ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda. Exceções: trombose estável após anticoagulação rotineira para portos/ cateteres venosos implantados ou trombose venosa superficial; LMW de baixa dose (por exemplo, enoxaparina 40 mg/dia) permitida.
   10. História da miocardite, cardiomiopatia, arritmias malignas. Angina instável, IM, CHF (NYHA ≥Classe 2) ou doença vascular que requer hospitalização dentro de 12 meses antes da primeira dose; Outras deficiências cardíacas que afetam a avaliação de segurança de medicamentos. Úlceras graves, feridas não exaladas, perfuração GI, fístula, obstrução, abscesso ou sangramento agudo de IG dentro de 6 meses antes da primeira dose; Eventos tromboembólicos, TIA, derrame dentro de 6 meses antes da primeira dose; Exacerbação da DPOC, crise hipertensiva/encefalopatia dentro de 1 mês antes da primeira dose; Hipertensão atual não controlada por medicação oral (PA sistólica superior a 150 mmHg ou PA diastólica superior a 90 mmHg).
   11. História ou pneumonia não infecciosa atual/doença pulmonar intersticial que requer corticosteróides sistêmicos; Doença inflamatória ativa ou passada definitiva (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, diarréia crônica); Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (por exemplo, DMARDS, corticosteróides, imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, hormônios da tireóide, insulina, corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal/pituitária) não é considerada tratamento sistêmico.
   12. História da imunodeficiência; Teste de anticorpo HIV positivo; Uso a longo prazo atual de corticosteróides sistêmicos ou outros imunossupressores (exceto corticosteróides de curto prazo para dispnéia relacionada à DPOC ou prevenção temporária de alergia).
   13. Tuberculose ativa conhecida (TB); A TB ativa suspeita requer exclusão clínica; Infecção ativa conhecida da sífilis.
   14. Infecção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose (por exemplo, exigindo hospitalização, sepse, pneumonia grave); Infecção ativa tratada com anti-infectivos sistêmicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose (excluindo a terapia antiviral para a hepatite B/C).
   15. Quimioterapia sistêmica passada ou tratamento bevacizumab/biossimilar.
   16. Imunoterapia passada, incluindo inibidores do ponto de verificação imune (por exemplo, anticorpos anti-PD-1/L1, CTLA-4, CD47, Sirpα, Anticorpos LAG-3), agonistas imunes do ponto de verificação (por exemplo, icOs, CD40, CD137, GITR, IMMON0 Antibodies) ou qualquer imunoterapia com imunoterapia.
   17. Terapia local anterior para lesões hepáticas, incluindo TACE, TARE, HAIC ou radioterapia.
   18. Medicina tradicional chinesa antitumoral sistêmica ou medicamentos imunomoduladores (por exemplo, timasina, interferon, interleucina) dentro de duas semanas antes da primeira dose (exceto aquelas usadas localmente para controlar o líquido pleural/ascítico).
   19. Administração de vacinas viva/atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose ou planejada durante o estudo; São permitidas vacinas inativadas.
   20. Alergia conhecida a qualquer componente de medicamentos de estudo; História de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
   21. Doença psiquiátrica conhecida, abuso de drogas, alcoolismo ou dependência de substâncias.
   22. Mulheres grávidas ou amamentando.
   23. Qualquer condição, doença ou anormalidade que possa interferir nos resultados do estudo, dificultar a participação do estudo ou representar um risco adicional, conforme determinado pelo investigador.