Sekundär förebyggande av Clostridioides difficile med vankomycin (SPORES-V)

Clostridioides difficile är en gram-positiv sporbildande anaeroba bakterier som kan orsaka svår diarré genom kolit. Medan förekomsten av CDI minskar i Kanada förblir det en viktig orsak till nosokomiala infektioner. Den årliga förekomsten av CDI i Kanada är 16 000 fall med 1 300 (8,1%) tillhörande dödsfall. Uppskattningar tyder på att CDI är förknippat med årliga ekonomiska förluster på ~ 150 miljoner dollar i Kanada och att 23% av dessa förluster är hänförliga till återkommande fall.

Trots lämplig behandling upplever cirka 20% av CDI -fall en återfall. Återkommande CDI (RCDI) är associerad med en högre risk för dödsfall än indexepisoder. Även om behandlingar såsom fidaxomicin minskar återfallsgraden för CDI med ungefär ~ 10%, förbjuder kostnad och tillgänglighet deras utbredda användning och en betydande risk för återfall (10-15%). Således är RCDI förknippat med betydande sjuklighet, dödlighet och ekonomiska kostnader, och följaktligen är förebyggande ett väsentligt ouppfylld kliniskt behov.

Antibiotisk återexponering efter avslutad CDI-behandling är vanligt och är en av de starkaste riskfaktorerna för CDI-återfall. I en studie av 18 246 indexfall av CDI exponerades 7 730 till antibiotika inom 8 veckor efter avslutad CDI-behandling. Antibiotisk återexponering var den starkaste prediktorn för RCDI med ett justerat oddsförhållande på 3,2 (95% konfidensintervall [95% CI] = 2,9-3,4). Även om undvikande av antibiotika efter en indexavsnitt av CDI skulle vara en idealisk förebyggande strategi, är den ofta oundviklig. Därför är strategier för att minska återfallsgraden för CDI som uppstår från antibiotikarexponering av betydande kliniskt intresse.

Patogenesen av RCDI tros involvera ihållande C. difficile-kolonisering hos en patient med ett redan sårbart mikrobiom som ytterligare störs av återexponering för antibiotika. Vankomycinprofylax har föreslagits som en potentiell strategi för att minska risken för RCDI genom att hämma spridningen av C. difficile under antibiotisk återexponering.

Observationsbevis tyder på att vankomycinprofylax kan minska återfallsgraden för CDI. I en kanadensisk studie av 551 episoder av CDI med antibiotisk återexponering upplevde patienter som fick vankomycinprofylax (n = 227, 41,2%) signifikant mindre RCDI efter justering för ålder (justerat riskförhållande = 0,59, 95% CI = 0,43-0,80). Denna fördel identifierades endast efter återkommande avsnitt av CDI. Emellertid är bevisbasen inkonsekvent, eftersom en annan studie fann en fördel endast hos patienter med ett första avsnitt av CDI och en annan föreslog ingen fördel alls. Dessa inkonsekvenser kan hänföras till varierande grad av förvirring genom indikation, bedömningsförspänning, odödlig tidsförspänning och en konkurrerande risk för dödlighet, vilket utesluter företagets slutsatser från observationsstudier.

En enda randomiserad kontrollerad studie (RCT) av primär oral vankomycinprofylax hos patienter med hög risk för CDI och som fortsatte att få systemisk antibiotika visade fördel i förebyggandet av CDI för sjukvård (placebo 6/50 [12,0%] mot profylax 0/50 [0%], P = 0,03). Resultaten av denna rättegång begränsas av dess öppna etikettdesign som kan ha lett till konstateringsbias och en extremt hög förlust till uppföljning (> 50%) för det totala RCDI-resultatet. Inga RCT: er av Vankomycin-profylax för förebyggande av RCDI under antibiotisk återexponering har hittills publicerats. Det finns en liten RCT av vankomycinprofylax kontra placebo, randomiserad i ett 2: 1 -förhållande, på gång med en målregistrering av 108 deltagare. Denna RCT använder en 10-dagars fast varaktighet för oralt vankomycin; Observationsbevis tyder emellertid på att profylax i vankomycin är mer effektivt när det ges för ≥50% av varaktigheten av systemiska antibiotika. Om försöket är negativt kan dosering baserat på varaktigheten av antibiotikarexponering visa sig vara effektiv. Även om denna rättegång uppskattas, är den underpowered och osannolikt att de ger definitiva bevis oavsett resultat.

Riktlinjerna är heterogena i sina rekommendationer för profylax i vankomycin efter antibiotikavexponering. Medan American College of Gastroenterology och Ammi Canada rekommenderar övervägande av profylax, avskräcker det infektionssjukdom Society of America från att ge en rekommendation och Europeiska samhället för klinisk mikrobiologi och infektionssjukdomar avskräcker profylax. Heterogena slutsatser från observationsstudier och motstridiga internationella riktlinjerekommendationer innebär klinisk utrustning. För att definitivt bestämma om vankomycinprofylax är en effektiv strategi för att förhindra RCDI under antibiotisk återexponering föreslår vi en randomiserad dubbelblind studie som jämför vankomycinprofylax med placebo för patienter med CDI under de senaste 120 dagarna som återutsätts med antibiotika. Den föreslagna studien kommer direkt att informera klinisk praxis om användning av vankomycin för CDI-profylax under antibiotisk återexponering. Resultaten förväntas vara av internationell betydelse med tanke på den höga förekomsten och ekonomiska bördan för RCDI och eftersom oral vankomycin är billigt, säkert och allmänt tillgängligt.