Wtórne zapobieganie Clostridioides difficile przy użyciu wankomycyny (SPORES-V)

Clostridioides difficile to bakterie beztlenowe w tworzeniu zarodników w tworzeniu Grama, które mogą powodować ciężką biegunkę przez zapalenie jelita grubego. Podczas gdy częstość występowania CDI maleje w Kanadzie, pozostaje główną przyczyną zakażeń szpitalnych. Roczna częstość występowania CDI w Kanadzie wynosi 16 000 przypadków z 1300 (8,1%) zgonami. Szacunki sugerują, że CDI jest związane z rocznymi stratami ekonomicznymi w wysokości ~ 150 milionów USD w Kanadzie i że 23% tych strat jest przypisywane powtarzającym się przypadkom.

Pomimo odpowiedniego leczenia około 20% przypadków CDI ma nawrót. Powtarzające się CDI (RCDI) jest związane z wyższym ryzykiem śmierci niż epizody indeksu. Chociaż zabiegi takie jak fidaksomicina zmniejszają wskaźnik nawrotów CDI o około ~ 10%, koszt i dostępność zabraniają ich powszechnego stosowania i poważne ryzyko nawrotu (10-15%). Zatem RCDI jest związane ze znaczącą zachorowalnością, śmiertelnością i kosztami ekonomicznymi, w związku z czym zapobieganie jest zasadniczo niezaspokojoną potrzebą kliniczną.

Ponowne narażanie antybiotyków po zakończeniu leczenia CDI jest powszechne i jest jednym z najsilniejszych czynników ryzyka nawrotu CDI. W badaniu 18 246 przypadków indeksowych CDI 7730 zostało ponownie eksponowanych na antybiotyki w ciągu 8 tygodni od zakończenia leczenia CDI. Ponowne narażanie antybiotyków było najsilniejszym predyktorem RCDI o skorygowanym ilości szans 3,2 (95% przedział ufności [95% CI] = 2,9-3,4). Chociaż unikanie antybiotyków po indeksowym epizodzie CDI byłoby idealną strategią zapobiegania, jest często nieunikniona. Dlatego strategie zmniejszające wskaźnik nawrotów CDI wynikający z ponownego narażenia antybiotykowego mają znaczące zainteresowanie kliniczne.

Uważa się, że patogeneza RCDI obejmuje trwałą kolonizację C. difficile u pacjenta z i tak już wrażliwym mikrobiomem, który jest dodatkowo zakłócony przez ponowne narażenie na antybiotyki. Zaproponowano profilaktykę wankomycyny jako potencjalną strategię zmniejszenia ryzyka RCDI poprzez hamowanie proliferacji C. difficile podczas ponownej ekspozycji na antybiotyki.

Dowody obserwacyjne sugerują, że profilaktyka wankomycyny może zmniejszyć wskaźnik nawrotów CDI. W kanadyjskim badaniu 551 epizodów CDI z ponowną ekspozycją na antybiotyki pacjentów, którzy otrzymali profilaktykę wankomycyny (N = 227, 41,2%), doświadczyli znacznie mniej RCDI po dostosowaniu do wieku (skorygowany stosunek zagrożenia = 0,59, 95% CI = 0,43-0,80). Ta korzyść została zidentyfikowana tylko po powtarzających się epizodach CDI. Jednak baza dowodów jest niespójna, ponieważ inne badanie wykazało korzyść tylko u pacjentów z pierwszym epizodem CDI, a inny nie sugerował żadnych korzyści. Te niespójności można przypisać różnym stopniu zakłócania przez wskazanie, uprzedzenie do ustalenia, nieśmiertelne uprzedzenie czasowe i konkurencyjne ryzyko śmiertelności, które wykluczają zdecydowane wnioski z badań obserwacyjnych.

Pojedyncze randomizowane kontrolowane badanie (RCT) pierwotnej doustnej profilaktyki wankomycyny u pacjentów o wysokim ryzyku CDI i którzy nadal otrzymywały antybiotyki ogólnoustrojowe, wykazało korzyści w zapobieganiu CDI w odniesieniu do opieki zdrowotnej (placebo 6/50 [12,0%] w porównaniu z profilaktyką profilaktyki 0/50 [0%], p = 0,03). Wyniki tego badania są ograniczone przez jego otwarty projekt, który mógł doprowadzić do ustalenia stronniczości i wyjątkowo wysokiej straty do obserwacji (> 50%) dla ogólnego wyniku RCDI. Do tej pory nie opublikowano RCT profilaktyki wankomycyny do zapobiegania RCDI podczas ponownej ekspozycji na antybiotyki. Istnieje jeden niewielki RCT profilaktyki wankomycyny w porównaniu z placebo, losowo w stosunku 2: 1, trwającej z docelową rejestracją 108 uczestników. Ten RCT wykorzystuje 10-dniowy ustalony czas trwania doustnej wankomycyny; Jednak dowody obserwacyjne sugerują, że profilaktyka wankomycyny jest bardziej skuteczna, gdy jest podana przez ≥50% czasu trwania układowych antybiotyków. Zatem, jeśli badanie jest ujemne, dawkowanie na podstawie czasu trwania ponownego narażenia antybiotykowego może okazać się skuteczne. Ponadto, chociaż proces ten jest doceniany, jest on słabo i mało prawdopodobne, aby dostarczyć ostatecznych dowodów niezależnie od wyniku.

Wytyczne są heterogeniczne w swoich zaleceniach dotyczących profilaktyki wankomycyny po ponownej ekspozycji na antybiotyki. Podczas gdy American College of Gastroenterology i Ammi Canada zalecają rozważenie profilaktyki, Towarzystwo Chorób zakaźnych Ameryki powstrzymują się od wydawania zalecenia, a Europejskie Towarzystwo Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych zniechęcają do profilaktyki. Heterogeniczne wnioski z badań obserwacyjnych i sprzecznych międzynarodowych zaleceń wytycznych implikują ekwipunek kliniczny. Dlatego, aby ostatecznie ustalić, czy profilaktyka wankomycyny jest skuteczną strategią zapobiegania RCDI podczas ponownej ekspozycji na antybiotyki, proponujemy randomizowane badanie podwójnie ślepą porównującą w porównaniu z profilaktyką wankomycyny z placebo u pacjentów z CDI w ciągu ostatnich 120 dni, które są ponownie zapisane na antybiotyki. Proponowane badanie będzie bezpośrednio poinformować praktykę kliniczną o zastosowaniu wankomycyny do profilaktyki CDI podczas ponownej ekspozycji na antybiotyki. Oczekuje się, że wyniki będą miały znaczenie międzynarodowe, biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania i obciążenie ekonomiczne RCDI oraz ponieważ doustna wankomycyna jest niedroga, bezpieczna i szeroko dostępna.